Patricia Highsmith nace el 19 de enero de 1921 en Texas, Estados Unidos. Hija de Jay Bernard Plangman y Mary Coates, que se divorciaron antes de que ella naciera, fue criada durante los primeros años de su vida por su abuela materna, Willi Mae. Highsmith no conocerá a su padre sino hasta cumplir los doce años.
En 1924, Mary se casa con Stanley Highsmith, de quien Patricia toma el apellido, y en 1927 se muda con ellos a Nueva York. La relación con su familia nunca termina de ser buena. En Nueva York, Patricia asiste al Barnard College, de donde se gradúa en 1942. Presa de una precoz voracidad literaria, y también de una temprana vocación como escritora, comienza a escribir sus primeros relatos a la edad de quince años.
En 1950 publica su primera novela, Extraños en un tren, un thriller psicológico sobre dos hombres que comparten un viaje en tren. Esta obra le da reconocimiento rápidamente, cuando Alfred Hitchcock la lleva al cine un año después de su publicación.
En 1952 publica su segunda novela, El precio de la sal, bajo el seudónimo de Claire Morgan. Con esta novela, que describe un romance entre una mujer joven y una mayor, comienza a explorar la psicología de personajes cuyas identidades sexuales y de género no se adaptan a la moral socialmente aceptada de su época.
En 1955, Highsmith publica su obra más famosa, El talento de Mr. Ripley, cuya rápida difusión y buena crítica terminan por posicionarla como una de las autoras más leídas de su generación. Highsmith se transforma rápidamente en una autora prolífica y, aunque es mejor conocida por su carrera como novelista, también publica cuentos y otras obras de no-ficción, generalmente sobre el oficio de escribir en sí.
Highsmith descubre su lesbianismo en un momento histórico en el que la homofobia es aún más aguda que en la actualidad. Por este motivo, tanto su propia figura pública como sus obras literarias -muchas de las cuales tematizan expresiones sexuales e identitarias disidentes- son objeto de censura y rechazo. Debido a ello, Highsmith termina abandonando los Estados Unidos y se muda a Europa en 1963, donde es mejor acogida que en sus tierras de origen. Allí vive tanto en Reino Unido como en Francia y Suiza.
Según sus amigos y allegados, Highsmith tuvo una vida personal un tanto problemática, con pocas y cortas relaciones amorosas, y signada por el alcoholismo y la misantropía. El 4 de febrero de 1995, Patricia Highsmith muere en Suiza por complicaciones derivadas de una anemia aplásica y de un cáncer de pulmón.