Miguel Luis León-Portilla nace en 1926 en la Ciudad de México. Es el hijo mayor de Miguel León Ortiz y Luisa Portilla Nájera, seguido por sus dos hermanos, María Luisa y Jorge.
En el año 1965, se casa con Ascensión Hernández Triviño, una académica española que conoce durante un congreso. Con ella tiene una hija, a quien nombran María Luisa León-Portilla.
Respecto a su formación académica, León-Portilla obtiene un grado en Artes en el año 1951, en la Universidad de Loyola, ubicada en Los Ángeles. Cinco años después, en 1956, obtiene el doctorado en Filosofía en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). La tesis de su doctorado versa sobre la filosofía náhuatl, al igual que muchos de sus trabajos posteriores, y es publicada en el año 1959 por la UNAM, al igual que su primera obra, Visión de los vencidos, en la que organiza textos originariamente escritos en náhuatl para reconstruir el punto de vista mexica sobre la conquista de México. Ambas publicaciones, realizadas el mismo año y por la misma universidad, son traducidas a varios idiomas y reeditadas numerosas veces.
Entre los años 1955 y 1963, León-Portilla se desempeña como subdirector y director del Instituto Nacional Indigenista Interamericano. En 1963, ocupa el puesto de director del Instituto de Investigaciones Históricas de la UNAM. En 1995 ingresa a la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, en el área de antropología e historia.
León-Portilla se hace reconocido por traducir, interpretar y publicar recopilaciones de obras originariamente escritas en náhuatl. Su trayectoria como académico la dedica exclusivamente a comprender y poner en valor la cultura mexica, tanto la precolombina como la actual. Escribe una extensa cantidad de libros al respecto, de los cuales cabe mencionar, como los más importantes, La filosofía náhuatl (1956), Visión de los vencidos (1959), El reverso de la Conquista (1964), Literaturas indígenas de México (1992) y Quince poetas del mundo náhuatl (1994).
Además, León-Portilla es merecedor de varios premios y homenajes, de los cuales vale destacar el premio Elías Sourasky, por la Secretaría de Educación Pública de México, en 1966; el Premio Nacional de Ciencias Sociales, Historia y Filosofía, por el gobierno de México, en 1981; y el Premio Bartolomé de las Casas, por el gobierno de España, en el 2000.
Miguel Luis León-Portilla fallece a los noventa y tres años de edad en la Ciudad de México, en el año 2019.