La novela está estructurada en forma picaresca, siguiendo las desventuras de Periquillo a medida que atraviesa una sucesión de episodios en busca de un modo de vida. A través de sus desventuras y de los incidentes humorísticos que va encontrando, la novela revela los obstáculos creados por el ser humano para la búsqueda de la felicidad y la influencia corruptora del vicio, pero también el potencial de redención inherente a la naturaleza humana.
La novela se divide en tres partes. En la primera parte, Periquillo nace en el seno de una familia pobre y es enviado a un monasterio para su educación, pero pronto huye y emprende su viaje. Es acogido por una familia acomodada y comienza a aprender las costumbres de la clase alta, sin dejar de mantener sus raíces humildes. Adquiere fama de joven inteligente y capaz y pronto se ve envuelto en diversas situaciones, que van desde el naufragio hasta la reclusión en un monasterio. Periquillo es acogido por varias personas dispuestas a explotarle en su provecho. Continuamente se aprovechan de él y le estafan en sus ganancias.
En la segunda parte, Periquillo comienza a mostrar signos de mejoría, ya que empieza a aprender el valor del trabajo duro. Empieza a responsabilizarse de su vida y encuentra trabajo como notario. También conoce a su futura esposa, una joven de buena familia, de la que se enamora. A pesar de su nuevo éxito, Periquillo no deja de aprovecharse de los que tienen más poder e influencia que él.
En la tercera parte de la novela, Periquillo encuentra por fin un poco de paz y felicidad. Se casa con su verdadero amor y se establecen en una vida de trabajo honrado y satisfacción. Empieza a retribuir a la comunidad, ayudando a los pobres y necesitados, y su transformación moral es completa. Su mujer le ayuda a ser mejor persona y ambos encuentran la paz y la felicidad en sus vidas. Al final de la novela, Periquillo ha llegado a comprender la importancia del trabajo duro y la honradez y ha sido capaz de hacer una vida para él y su familia.
