En 1910 y a los 19 años, William Stoner, un granjero de Misuri, ingresa a la universidad para estudiar Agronomía. Sus padres, quienes se han dedicado toda la vida a su granja y no han tenido grandes oportunidades en sus vidas, así lo han decidido.
William Stoner se muda a la granja de los Foote, primos de su madre que viven cerca del campus, y comienza a tomar los cursos de la universidad, mientras en sus ratos libres trabaja a cambio del alojamiento y la comida. En el segundo año, Stoner tiene una revelación repentina durante un curso de literatura general que todos los estudiantes deben tomar, y abandona Agronomía para realizar la carrera en Letras. De esto no les dice nada a sus padres, quienes se enteran recién el día de graduación, cuando Stoner también les informa que no regresará con ellos a la granja, sino que se quedará en la universidad para cursar sus estudios de doctorado, tal como se lo ofreció Archer Sloane, su primer profesor de literatura.
Poco después de obtener su título de licenciatura, se desata la Primera Guerra Mundial. Cuando Estados Unidos interviene en la guerra, sus amigos David Masters y Gordon Finch se alistan en el ejército, pero William permanece en la universidad realizando su programa de posgrado. Mientras avanza con su doctorado, Stoner comienza a trabajar como profesor ayudante de medio tiempo y se familiariza con la docencia. Al poco tiempo de iniciada la guerra, David Masters muere en Francia.
En 1918 Stoner obtiene su doctorado, y al poco tiempo le ofrecen un puesto como docente permanente. Gordon Finch, quien había sido afectado a un campo de reclutamiento cerca de Nueva York, también logra completar su doctorado y, al regresar a la universidad, se convierte en la mano derecha del decano, un hombre mayor que ya no toma prácticamente ninguna decisión. Finch organiza una celebración para los veteranos en la casa del decano, y durante la velada Stoner conoce a Edith, una joven proveniente de St. Louis de quien se enamora.
Edith permite que Stoner la visite casi los dos días en casa de su tía, Emma, durante las semanas que se queda en Columbia. La joven habla poco y Stoner no termina de comprender que es lo que piensa de él, pero de todas formas le propone matrimonio, a lo que ella no sabe qué contestarle y dice que le escribirá cuando hable con sus padres.
Semanas después Stoner es citado a St. Louis y habla con los padres de la muchacha, quienes, a pesar de que parecen desaprobarlo como yerno, le conceden la mano de su hija. Edith desea casarse cuanto antes, pero pide que la boda se celebre en Columbia. Una vez casados, parten a St. Louis de vacaciones y se quedan en un hotel unos cinco días. La primera noche no sostienen relaciones sexuales, ya que Edith no se siente dispuesta, pero la segunda noche la mujer cede y permite que William haga lo que desee con su cuerpo, aunque ella se tapa la cara y no participa.
Los siguientes meses se hace evidente que el matrimonio es un fracaso. La pareja se muda a un departamento, Edith se entrega a la limpieza y el orden, y no deja que William participe de ninguna tarea hogareña. Tampoco quiere sostener relaciones sexuales, y cuando William lo intenta, ella se pone rígida, se cubre los ojos con un brazo y lo deja hacer, sin participar ni decir nada al respecto. Después de un tiempo, Edith desea tener un hijo y comienza a buscar a Stoner todo el tiempo para sostener relaciones sexuales, hasta que queda embarazada, momento a partir del cual no vuelve a dejar que Stoner la toque.
La pareja tiene una hija a la que llaman Grace. En esa época, Archer Sloane fallece y Gordon Finch -quien oficia de decano informalmente- se transforma en el Jefe de Departamento interino. Mientras, Edith le pide un préstamo a su padre y convence a su marido de que compren una casa, a la que se mudan rápidamente y ofrecen una fiesta para inaugurarla. De ella participan muchos colegas de la universidad, entre los que se encuentra Lomax, un joven profesor graduado en Harvard que presenta una deformación corporal: posee una joroba y arrastra una pierna al caminar.
En 1928 fallecen los padres de William y, tras la caída de la bolsa de 1929, el padre de Edith -banquero en St. Louis- se suicida. Al regresar del funeral de su padre, Edith ha decidido cambiar su estilo de vida: participa en una compañía teatral, coloca un piano en su casa y se rodea de jóvenes que se pasan las tardes tomando café y conversando con ella. Stoner se refugia en su estudio, que comparte muchas tardes con Grace, su hija. Sin embargo, Edith comienza una guerra contra él. Primero le quita la crianza de su hija y no deja que intervenga en ella; luego le saca su estudio y lo relega a un cuarto pequeño en el que Stoner no puede ni siquiera colocar su biblioteca. Vencido, William comienza a pasar mucho más tiempo en la universidad.
Su popularidad en la universidad crece. Un día, Walker, un estudiante tullido, viene a verlo por recomendación de Lomax y le pide anotarse en un seminario que Stoner va a dar sobre la influencia clásica en la literatura medieval y renacentista. Aunque los cupos ya están completos, Stoner lo acepta y Walker resulta ser un estudiante poco comprometido que intenta falsear su informe final. Cuando Stoner lo reprueba, el joven jura vengarse y eleva una queja formal al decanato.
Tiempo después, a Stoner le toca ser parte de los exámenes orales de continuidad del doctorado de Walker, algo que desea evitar pero no puede. Durante esos exámenes, Lomax protege a Walker, pero queda claro que el estudiante sabe muy poco de literatura general, y Stoner lo reprueba. Lomax está furioso, puesto que Walker es su protegido, y jura vengarse de Stoner, de quien dice que actúa por causas personales al desaprobar a Walker, y que lo odia por ser un inválido.
Al año siguiente, Lomax se convierte en Jefe de Departamento y le da a Stoner los peores horarios y cursos que hay, con el objetivo de hacerle la vida imposible. Stoner los acepta y se concentra en otras cosas. Al poco tiempo, comienza una relación amorosa con Katherine Driscoll, una alumna brillante que fue foco del ataque de Walker durante el fatídico seminario. Stoner y Katherine pasan tardes enteras en el departamento de la joven estudiante, entregados al amor y al estudio. Edith sabe de la relación que su marido tiene con esta mujer, pero no le da ninguna importancia.
Finalmente, los rumos del amorío llegan a Lomax, quien amenaza con denunciar a Driscoll y conseguir que la expulsen de la universidad, por lo que la pareja decide cortar su relación, y Katherine abandona la ciudad.
Stoner entonces comienza a envejecer rápidamente. Continúa dando clases y se vuelve muy popular en la universidad. Hacia 1937, cansado de sus horarios y sus cursos, decide cambiar el programa de composición de los estudiantes de primer año y comienza a enseñarles uno muy complejo de literatura medieval. Con las quejas de los estudiantes consigue llamar la atención de Lomax, quien le prohibe cambiar el programa, pero Stoner se escuda en su libertad pedagógica y en su antigüedad para negarse a ello, por lo que Lomax debe ceder y, al semestre siguiente, le otorga a Stoner los cursos que le había quitado y nuevos y mejores horarios.
Grace ha crecido y un día les comunica a sus padres que está embarazada de un estudiante la universidad. Edith organiza una boda entre ellos y la pareja se muda a St. Louis. Semanas antes de la boda, Estados Unidos ingresa en la guerra y el marido de Grace se enlista en el ejército. Muere a los pocos meses en el Pacífico. Grace se queda a vivir en St. Louis, y su hijo es criado por los abuelos paternos.
Los años posteriores a la guerra son los mejores para Stoner, quien consolida su posición en la universidad y se convierte en una popular leyenda. A sus 63 años comienza una discusión con Lomax y Finch debido a su pronta jubilación: Stoner desea apelar a su derecho de extensión y jubilarse a los 67, mientras que Lomax quiere obligarlo a la jubilación opcional a los 65. Stoner no da el brazo a torcer, pero al año siguiente comienza a sentirse muy dolorido y, tras algunos estudios médicos, le diagnostican un tumor en la zona inferior de los intestinos.
Al saber que debe operarse y que probablemente el cáncer lo consuma, Stoner pide su jubilación anticipada. Lomax le realiza una celebración de despedida, creyendo que él ha ganado por su insistencia, pero Stoner no le presta la más mínima atención. El día después de su jubilación se interna, y cuando le extirpan el tumor descubren que el cáncer ya ha tomado todo su cuerpo.
Stoner pasa las siguientes semanas postrado en su casa, mientras su cuerpo se debilita y el cáncer avanza. Edith lo acompaña y se encarga de todos sus cuidados. Entre ellos ya se ha establecido una paz y una comprensión afectuosa. Su amigo Finch lo visita todos los días, y Grace va a verlo una vez para despedirse de él. Stoner fallece en su cama una tarde, rodeado de sus libros y reflexionando sobre todo lo que ha vivido y sobre su condición de docente.
