Al comienzo del poema, Gilgamesh es el rey de Uruk. Fue creado por los dioses. Su cuerpo es dos tercios dios, un tercio humano. Es un tirano que oprime a su pueblo. Obliga a trabajar a las personas hasta que mueren. Mata a los jóvenes y hace lo que le place con las mujeres.
El pueblo de Uruk le ruega a los dioses que los ayuden en esta situación. Los dioses escuchan el ruego y crean a Enkidu, un gemelo de Gilgamesh, que lo iguala en fuerza, para que se enfrente con él. Enkidu, sin embargo, en lugar de resolver el problema del pueblo, lo expande hacia la zona desierta. Enkidu vive lejos de Uruk, como un salvaje, junto a los animales, impidiendo la caza y la recolección.
Para resolver esta situación, un cazador le pide ayuda a Gilgamesh. Este, que desea enfrentarlo, le tiende una trampa a Enkidu. Utilizando la atracción de Shamhat, una prostituta, lo atrae a Uruk. En el camino, Shamhat le habla a Enkidu acerca de los males que causa Gilgamesh en Uruk. Enkidu pretende llegar y enfrentarse inmediatamente con su gemelo.
Finalmente, Enkidu y Gilgamesh se encuentran en las calles de Uruk y comienza una gran pelea entre ellos. Sin embargo, esta pelea, en lugar de terminar con la muerte de alguno de los dos, termina forjando una gran amistad entre los gemelos.
Enkidu y Gilgamesh, juntos, salen a la aventura. Matan al gigante Humbaba. Cuando están regresando, se cruzan en el camino con la diosa Ishtar. Ella pretende que Gilgamesh se convierta en su amante, pero él la rechaza porque ella tiene mala reputación. Entonces, Ishtar convence a su padre, Anu, de que debe castigar a Gilgamesh. Anu hace descender sobre la Tierra al Toro del Cielo, que asesina a cientos de hombres, hasta que Enkidu y Gilgamesh logran matarlo.
Los dioses deciden, entonces, que uno de los héroes debe morir. Enkidu cae enfermo y sufre durante doce días antes de fallecer. Gilgamesh queda destrozado y profundamente impresionado por la muerte. Decide partir en un viaje en busca de la inmortalidad.
Tras un largo viaje, llega hasta los confines del mundo, en donde vive el sabio Utnapishtim, quien es inmortal. Este le explica a Gilgamesh que él es, junto a su mujer, el único sobreviviente del diluvio y que, gracias a sus acciones durante el mismo, se ganó el don de la inmortalidad, otorgado por los dioses. Luego, le pregunta qué hizo él para merecer tal honor.
Gilgamesh, finalmente, se va. En el camino, sin embargo, busca una planta que, según Utnapishtim, puede restaurar la juventud. La encuentra, pero antes de llegar a Uruk, mientras toma un baño, se la roba una serpiente. Gilgamesh regresa con las manos vacías. Al ver su ciudad, comprende que debe gobernar bien, y quiere que ese sea el legado de su vida. Además, entiende que lo más importante no es ser inmortal, sino disfrutar de la vida y del amor.
