La narración une el mundo humano y el animal para explorar la relación entre ambos reinos. En adelante, la historia se cuenta desde la perspectiva de un animal que interactúa con las personas y cómo el comportamiento humano afecta a la naturaleza. Actúa como metáfora de la progresión social del mundo natural con la civilización y de la violencia que forma parte del proceso. A través del perro lobo titular, la narración explora los temas de la redención y la moral a medida que se desarrolla y cambia su naturaleza.
La novela está ambientada en la América de 1800, durante un clima duro y hambrunas, por lo que se centra en la lucha por la supervivencia de los humanos y los animales. Colmillo Blanco nace como un perro salvaje y vive en la naturaleza con toda la libertad para interactuar con ella. Con el tiempo, pasa a formar parte de la civilización humana en las comunidades indígenas, donde Gray Beaver lo domestica. En las aldeas indígenas, aprende a sobrevivir en el violento mundo de los animales al tener que defenderse de otros perros. A través de estas experiencias, Colmillo Blanco se convierte en un perro de pelea tras ser entrenado y obligado a ser obediente. Después de ser vendido a su segunda dueña, Beauty Smith, se vuelve más fiero y vicioso durante las diversas peleas con otros. Finalmente, Weedon Scott lo salva del mundo de la violencia y lo introduce en un entorno cariñoso y afectuoso.
En la novela, el autor demuestra el conflicto entre los instintos naturales y el orden social en el que tienen que desenvolverse los animales. El protagonista tiene dos amos que intentan reprimir o desencadenar los instintos del animal para que encaje en su estilo de vida mediante la obediencia. Sin embargo, el último amo enseña al perro a ejercer la lealtad y a responder positivamente a un entorno compasivo.
