La novela está ambientada en el Ecuador del siglo XIX y pone de relieve la coexistencia de las tribus nativas y los colonos españoles. Los colonos no habían explorado completamente la región oriental del país, lo que creó tensiones con los habitantes nativos. Los colonizadores enviaron misioneros a las regiones amazónicas para educar a las tribus, pero estas siguieron siendo hostiles al cambio. Su conflicto debido a sus diferentes creencias y culturas es la esencia de la historia, ya que el protagonista está atrapado entre los dos mundos. En la narración, los personajes intentan conciliar sus diferencias y resentimientos tras el colonialismo y las hostilidades.
Juan Domingo y su familia forman parte de los colonos extranjeros que vivían en Ecuador durante la colonización de las tribus indígenas. El maltrato de los nativos por parte de sus amos provoca un levantamiento que lleva a la destrucción y asesinato de los extranjeros. Durante las revueltas, Domingo pierde a toda su familia, excepto a su hijo Carlos, que estudia en un internado. Tras el trágico suceso, decide hacerse misionero y predica a las tribus indígenas sobre el catolicismo. Mientras tanto, en la región oriental, los záparos y los jívaros viven en armonía y alianza hasta que llega un extranjero. El extranjero es el hijo de Domingo, Carlos, que se enamora de Cumandá, lo que provoca un conflicto en la comunidad. Para salvar la vida del joven, Cumandá acepta casarse con el jefe de la tribu jíbara. Finalmente, se revela que Cumandá es la hija de Domingo, que desapareció durante el levantamiento.
La historia demuestra el camino hacia el perdón y la aceptación tras el sufrimiento de los miembros de cada comunidad. Durante la anexión de las tierras nativas, los indígenas sufrieron la violencia colonial de los españoles. Mientras que los forasteros, como Domingo, lloraron la muerte de sus seres queridos durante las revueltas. El autor explora la evolución de las relaciones entre los colonos y las tribus nativas de la región amazónica mientras la nación se reconstruye.
