Dune empieza en el planeta Caladan, casa de los Atreides. El emperador Shaddam IV ha ordenado el traspaso de mando del planeta Arrakis: a partir de ahora, la casa de Atredides reemplazará a los Harkonnen en la administración del planeta. Arrakis, también conocido como Dune, es un planeta desértico y hostil, poblado por los Fremen, una tribu que es capaz de sobrevivir a pesar de la escasez de agua. A pesar de las dificultades para sostener la vida en Arrakis, el planeta es sumamente valioso, porque de allí se extrae la melange, una especia que hace posible viajar de manera segura por el espacio. Además, la especia tiene propiedades que retrasan el envejecimiento y permiten la presciencia, es decir, adelantarse al futuro.
La casa de los Atreides tiene como cabeza al duque Leto, cuyo heredero es un joven de quince años llamado Paul. Su madre, Jessica, es una Bene Gesserit, es decir, se ha formado en una escuela que entrena a mujeres en una serie de capacidades sumamente elevadas. Jessica es capaz de controlar su cuerpo y su mente, al igual que puede leer con mucha precisión las intenciones de los otros y la verdad o mentira en sus palabras. Quizá más sorprendente es su capacidad de hacer que las personas obedezcan sus órdenes. Jessica ha intentado transmitir toda esta sabiduría a su hijo Paul con la esperanza de que sea él el Kwisatz Haderach, es decir, el hombre perfecto capaz de ver el futuro. Las Bene Gesserit han estado controlando la combinación genética entre las casas nobles durante al menos noventa generaciones con el propósito de que nazca el Kwisatz Haderach.
Existen indicios de que Paul puede ser esta persona, dado que tiene sueños premonitorios con frecuencia. En el principio de la novela, la profesora de Jessica, la Reverenda Madre Gaius Helen Mohaim, somete a Paul a una prueba en la que el joven debe introducir su mano en una caja que le producirá un dolor imposible de tolerar, pero él deberá mantener la calma para evitar ser rozado con una aguja untada de un potente veneno llamado gom jabbar. A pesar de que Paul pasa la prueba, la Reverenda Madre aún no está segura si es el auténtico Kwisatz Haderach.
El nombramiento de Arrakis como feudo de los Atreides no es una buena noticia: el duque Leto y sus colaboradores saben que les están tendiendo una trampa. Sospechan que el emperador confabula junto con la casa Harkonnen para destruir la casa Atreides. El poder del imperio se divide en una serie de instituciones: el emperador, el Lansdraad (la representación de las Grandes Casas nobles) y la Cofradía Espacial (únicos encargados de los viajes espaciales). La Casa Atreides goza de prestigio y consideración entre el Lansdraad, lo que inquieta al emperador. Por otra parte, la casa de los Harkonnen también tiene motivos para odiar a los Atreides: a diferencia de ellos, los Harkonnen debieron comprar sus títulos nobiliarios y gozan de menor prestigio y admiración entre las Grandes Casas. El emperador y los Harkonnen confabulan para tirar abajo a la casa de los Atreides enviándolos a explotar el planeta Arrakis.
A la cabeza de la Casa Harkonnen está el barón Vladimir. Se trata de un hombre especialmente cruel y ambicioso. Para deshacerse de su enemigo, el duque Leto, consigue aliarse con un traidor dentro de la Casa Atreide: el doctor Yueh. Gracias a la colaboración del doctor, el barón consigue invadir Arrakis, capturar al duque y matar a casi todos los miembros de la casa Atreide. Sin embargo, la motivación del doctor Yueh es personal y, por eso, inserta un diente con un gas venenoso para que el duque Leto pueda inmolarse y matar al barón. Al mismo tiempo, Yueh se asegura de que Paul y Jessica no mueran a manos de los Harkonnen, y que puedan, en cambio, escapar hacia el desierto.
En la zona más apartada de Arrakis, en medio del desierto, Paul consigue sobrevivir junto con su madre. Nadie pensaba que eso fuera posible, ya que solo los Fremen saben cómo manejarse en un territorio tan hostil. Con todo, Paul aprovecha su formación Bene Gesserit y las propiedades de la melange para usar la presciencia (capacidad de ver el futuro) a su favor.
Hay motivos que les hacen pensar a Paul y a Jessica que los Fremen estarán dispuestos a ofrecerle su ayuda y convertirse en sus aliados. En primer lugar, los Fremen creen que llegará Listen al-Gaib, un profeta que vendrá de otro planeta a salvarlos. Esos mitos han sido implantados en este pueblo hace siglos por las mismas Bene Gesserit, adelantándose a la posibilidad de la llegada del Kwisatz Haderach. Igualmente, no ha bastado solamente la superstición de los Fremen, sino que el planetólogo de Arrakis, Keynes, ha mostrado su confianza en Paul. Dado que Keynes, también conocido como Liet entre los Fremen, ocupa un lugar de liderazgo, Paul y Jessica consiguen la ayuda que necesitan.
Gracias a la presciencia de las Bene Gesserit, las recomendaciones de Keynes y las admirables habilidades de Paul y Jessica, Stilgar, el líder de un grupo de Fremen que viven en Sietch Tabr, los acepta como uno de ellos. Jessica les promete enseñarles sus habilidades y los Fremen harán lo mismo por ellos.
Luego de vivir con los Fremen, Paul toma un nombre local, Muad’Dib, que quiere decir "ratón del desierto". Los Fremen admiran a este ser por su capacidad para sobrevivir en el desierto a pesar de todos los peligros. Por su parte, Jessica se convierte en la Madre Reverenda de los Sietch. Los dos son verdaderamente aceptados en la tribu. Paul desarrolla una relación muy unida con Chani, la hija del planetólogo, y a quien ha visto en sueños durante años.
Tras un par de años, la leyenda de Paul Muad-Dib crece. A Jessica la preocupa el fanatismo que su hijo despierta. Paul mismo, con su capacidad para adelantarse al futuro, prevé una guerra religiosa, una jihad, que se extenderá por todo el universo, en la que la Casa Atreides va a participar. Su deseo es evitar que ese futuro se haga realidad.
El propósito de esconderse en el desierto y aliarse con los Fremen es vengarse de los Harkonnen y del emperador, tarde o temprano. Los Fremen también tienen un interés por luchar contra esos dos enemigos, porque hasta ahora estos han prevenido que los Fremen mejoren su calidad de vida. Hace años que la tribu viene trabajando con el planetólogo Keynes para recolectar agua y empezar a cambiar la superficie de Arrakis para hacerla más habitable.
Para este punto, Paul y Chani tienen un hijo, a quien bautizan Leto II, y Jessica ha dado a luz a la hermana de Paul, a quien bautiza Alia. La niña es extremadamente inteligente.
Mientras, los Harkonnen siguen en medio de una puja de poder. Ahora que cree que los Atreides han sido derrotados, el barón quiere deshacer su alianza con el emperador y fortalecer su propia casa. Elige como sucesor a su sobrino Feyd-Rautha, pero este parece conspirar contra el barón para heredar su lugar lo antes posible. Arrakis, mientras tanto, está bajo el mando de otro de los sobrinos del barón: Rabban. Harkonnen había elegido a Rabban para Arrakis, conociendo cuán inepto era como líder, para que luego su verdadero heredero, Feyd-Rautha, fuera bien recibido como reemplazo de aquel.
Efectivamente, la vida en Arrakis es cada vez más difícil. Los gusanos o hacedores (así los llaman los Fremen) continúan destruyendo la maquinaria que explota melange. A diferencia de todos quienes han estado al mando de Arrakis, Paul decide aprender de los Fremen y consigue incluso montar los gusanos del desierto. Esto también contribuye a hacer crecer la leyenda. Finalmente, Paul decide arriesgarse a beber el agua de la vida, que sin duda le produciría la muerte a no ser que él fuera el auténtico Kwisatz Haderach. Luego de esa prueba, no quedan dudas sobre su identidad, y su poder crece inmensamente.
El mito alrededor de su figura crece y el emperador intenta desesperadamente encontrar a Muad’Dib. En una incursión al territorio de los Fremen, muere Leto II, hijo de Chani y Paul. Alia es tomada como rehén, pero cuado el barón intenta aprehenderla, ella lo mata con el veneno gom jabbar.
Luego de una guerra feroz entre los Fremen y el emperador y sus aliados, Paul consigue la victoria y se reúne con el emperador, la Cofradía Espacial y Feyd-Rautha. En un duelo entre los dos representantes de las casas Harkonnen y Atreides, Paul mata a Feyd. Luego de esto, negocia con la Cofradía y el emperador utilizando el conocimiento que ha adquirido en su tiempo en el desierto. Los gusanos no solo consumen la especia melange, sino que la producen. Paul está en condiciones de matar a todos los gusanos y, de este modo, hacer desaparecer la especia para siempre. Como la especia es indispensable para los viajes espaciales, Paul consigue negociar los términos de un acuerdo. A partir de este momento, Paul estará a la cabeza de la Cofradía Espacial. Es decir, todo viaje estará bajo su poder. Tal control hace que hasta el emperador esté subordinado a él y deba entregar sus propiedades, su poder militar e incluso a su hija. Paul acepta casarse con la Princesa Irulan, hija del emperador, y así convertirse en el heredero del emperador. Paul le promete a Chani que el acuerdo es puramente por conveniencia. Sin olvidarse de sus aliados, Paul les pide a Jessica y a Chani que coordinen los beneficios que obtendrán los Fremen ahora que él tiene el poder.
