La casa en Mango Street cuenta la historia de Esperanza Cordero, una niña latina que vive con su familia en un barrio humilde de Chicago llamado Mango Street. La novela se construye a partir de una serie de viñetas breves en las que Esperanza describe su casa y el barrio, así como a su familia y a sus vecinos: mujeres atrapadas en matrimonios infelices, niños que sueñan con irse, familias marcadas por la pobreza y la falta de oportunidades. A través de estas escenas, Esperanza va dibujando un mundo comunitario intenso, lleno de afecto, pero también de frustraciones, amenazas y límites sociales.
A lo largo del libro, Esperanza va creciendo y tomando conciencia de quién es y de lo que desea. Sueña con tener algún día “una casa propia”, distinta a la de Mango Street, que represente independencia, dignidad y libertad. Mientras atraviesa la infancia y la adolescencia, enfrenta experiencias de vergüenza, miedo, violencia y desilusión, pero también momentos de amistad y esperanza.
Hacia el final de la novela, Esperanza comprende que su destino está ligado a ese lugar. Aunque está decidida a marcharse un día para perseguir sus sueños y su carrera como escritora, promete regresar por aquellos (especialmente por aquellas, las mujeres) que no pueden salir tan fácilmente como ella. La escritura se convierte para Esperanza en la herramienta que le permite "despedirse" de Mango y, al mismo tiempo, mantener su vínculo con él.