Dans les années 1940, à Oran, une ville algérienne colonisée par les Français, le docteur Bernard Rieux est le premier à remarquer une augmentation soudaine du nombre de rats morts dans la ville. Rapidement, des milliers d'entre eux viennent mourir dans les rues. La vue d'Oran jonchée de carcasses de rats suscite la panique parmi les citoyens et force le préfet à mettre en place une force spéciale chargée d'incinérer les rongeurs.
Alors que le problème des carcasses de rats est enfin maîtrisé, le docteur Rieux va soigner le concierge de sa résidence, qui souffre d'une fièvre inhabituelle. Peu de temps après que le concierge ait succombé à la maladie, les médecins de toute la ville reçoivent de nombreux patients aux symptômes similaires. Rieux et un de ses vieux collègues, Castel, pensent qu’il s’agit d’une épidémie de peste bubonique. Ils demandent aux autorités de prendre des mesures adéquates pour éviter que l'épidémie ne devienne incontrôlable mais leurs requêtes sont ignorées. Ce n'est que face au nombre exponentiel de morts que les dirigeants cessent de nier la gravité de la situation. Lorsqu’ils décident enfin d’agir, la gravité de l'épidémie est telle que la ville doit être mise en quarantaine. Oran devient entièrement coupée du reste du monde.
Les réactions des habitants d'Oran varient considérablement mais partagent un point commun : le sentiment d'un exil forcé et le désir d’un simple contact humain avec leurs amis et leur famille, rendu impossible par l’isolement imposé pour se protéger de la maladie. À la peur de la maladie, la nostalgie et la solitude s’ajoute la conviction commune que l’épidémie qui touche Oran n'est pas un hasard de la science mais une sorte de punition divine. Les premiers sermons du père Paneloux, imprégnés d'une morale jésuite sévère selon laquelle Oran a commis des péchés d’une telle gravité qu’ils ne peuvent être simplement pardonnés, contribuent à renforcer cette croyance.
Rambert, un journaliste parisien qui a la malchance de se trouver dans la ville au moment de l'épidémie, est déterminé à s'échapper pour retrouver sa femme. Ses tentatives sont déjouées par la bêtise et l'incapacité tant des autorités que du réseau clandestin qu'il consulte. Un criminel paranoïaque nommé Cottard tente d'aider Rambert dans son évasion. Unique parmi les habitants d’Oran, Cottard est en réalité heureux de voir la peste s’abattre sur la ville: tout à coup, tous les habitants sont aussi seuls et apeurés que lui. De plus, il fait des affaires dans le commerce florissant de la contrebande, une autre conséquence de l'épidémie.
Jean Tarrou est un autre visiteur piégé par l’épidémie. Il prend soigneusement des notes sur le comportement et les réactions des habitants d’Oran durant la crise. Ces observations le conduisent à organiser la réponse sanitaire à l’épidémie avec l'aide de volontaires. Pendant ce temps, alors que Rambert est prêt à s’évader, il apprend que le docteur Rieux – une des figures emblématiques de la lutte contre la peste – est séparé de sa femme, une patiente traitée dans un sanatorium qui doit effectuer sa propre quarantaine hors de la ville. Le sacrifice consenti par Rieux incite Rambert à renoncer à son projet d'évasion et à rester pour combattre l'épidémie.
La réaction initiale individualiste des habitants face à l’isolement, considéré comme une tragédie personnelle, fait ensuite place à une prise de conscience collective: tout le monde est affecté par l’épidémie, même si c'est de façon très différente. L'acceptation de la peste au travers de cette souffrance commune atténue l'égoïsme des habitants mais ne contribue guère à apaiser le désespoir collectif. Le nombre de morts est si élevé que la crémation des corps devient inéluctable. Lorsque le jeune enfant d’un magistrat d'Oran succombe à la peste et périt de façon douloureuse et grotesque, le père Paneloux prononce un autre sermon. Le thème de ce sermon est clair : la peste est une preuve suffisante pour que l'on croie de tout cœur au christianisme ou qu'on le rejette en bloc. Peu de temps après, Paneloux meurt, si attaché à sa vision de la foi qu'il refuse tout traitement médical.
Alors que l'année s'achève dans le froid et la mélancolie, certains malades commencent à guérir miraculeusement. Brutalement, Tarrou attrape la peste, ne se rétablit pas et meurt. Son cas est cependant une exception et la ville contient à peine son désir de célébrer le déclin de l’épidémie et le retour tant espéré à une vie normale.
Cottard est parmi les seuls à ne pas déborder de bonheur. Le jour où les portes de la ville rouvrent enfin, sa folie finit par l'emporter et il tire au hasard avec son arme jusqu'à ce que la police l'arrête. Les retrouvailles tant attendues entre Rambert et sa femme ont lieu à Oran. Le docteur Rieux n'a pas cette chance : sa femme est morte pendant l’épidémie. Les habitants de la ville, libres de faire ce qu'ils veulent, reprennent plus ou moins leur vie d'avant la peste.
Le narrateur non identifié de ces événements se dévoile à la fin du récit. C’est le docteur Rieux, dont le livre est un hommage aux morts de la peste et à ceux qui l'ont combattue. Il termine son histoire sur une note philosophique, faisant remarquer que l’épidémie a révélé le meilleur côté de la nature humaine bien plus souvent que le pire. Mais cette touche d'optimisme est sapée par son rappel que la peste peut rester en sommeil si longtemps qu'elle donne l'illusion d'avoir disparu pour toujours, alors qu'en réalité, elle peut revenir sans avertissement.
