Yo, Claudio está contado desde la perspectiva de Claudio, el emperador romano. La novela comienza antes del nacimiento de Claudio, y describe la historia de Roma y la formación del Principado Romano. Entonces, Claudio ofrece intensas críticas al emperador Augusto.
Entonces nace Claudio. Pero Claudio es enfermizo y los que lo rodean se burlan constantemente de él. Su hermano y su primo, sin embargo, lo tratan amablemente. Para sobrevivir al abuso, se aconseja a Claudio que juegue al tonto y actúe como si no supiera nada, y luego golpee cuando sea el momento adecuado.
Eventualmente, Póstumo es incriminado por algo que no hizo. Se sorprende y es desterrado a una isla en Italia. Póstumo le explica a Claudio que no hizo lo que se le acusaba. A su vez, el emperador Augusto permite que Póstumo llegue a la sociedad y cambia su voluntad para hacer de Póstumo uno de sus herederos. Pero Augusto es asesinado, haciendo emperador a Tiberio (hijo de Augusto).
Sin embargo, la esposa de Augusto, Livia, conserva su poder. Aún así, Tiberio sigue siendo intensamente impopular y comienza un motín en el ejército. Germánico es declarado emperador, pero declina. En cambio, Claudio le da dinero y dirige campañas militares en Alemania.
Claudio es reconocido por la esposa de Augusto como una amenaza al poder de su hijo y es enviado a Cartago para que no pueda hablar con Germánico. Pero Germánico es asesinado por su propio hijo, el sorprendente futuro emperador Calígula. Livia luego invita a Calígula y Claudio a una cena, después de lo cual Livia muere.
Antes de morir, sin embargo, Livia le pide a Claudio que se convierta en Reina del Cielo. Claudio está de acuerdo, y Livia le dice que, de hecho, no es un tonto. Ya no restringido por Livia, Tiberio actúa y comienza a ejecutar a cientos de personas. Pero Tiberio se retira rápidamente a la reclusión, solo para ser consternado por el desmoronamiento de Roma bajo el liderazgo de otros.
Se produce el caos, y Claudio es finalmente declarado emperador, para su consternación. De hecho, Claudio quería restaurar la República, no continuar la dictadura.
