En Adiós a las armas, Henry Frederick, un estadounidense que sirve en el ejército italiano como conductor de ambulancias, narra la historia de su participación en la Primera Guerra Mundial y el enamoramiento que tuvo con una enfermera durante sus años de servicio.
La novela se divide en cinco partes. En la primera, el narrador relata sus primeros años de servicio en el ejército italiano, en Gorizia. Henry ilustra la rutina militar y la vida con los camaradas del ejército en el frente del conflicto. En esta parte, conoce a una enfermera, Catherine Barkley, con quien comienza un romance. Un día, Henry debe conducir las ambulancias a un pueblo cerca del río donde se prevé un ataque. Allí, es víctima de la explosión de un obús y queda gravemente herido en las piernas. Por tal motivo, lo trasladan momentáneamente a un hospital cercano, hasta que lo transfieren a otro hospital en Milán.
En la segunda parte, Henry se recupera en el hospital tras ser operado. Durante la rehabilitación goza de la compañía de Catherine, que pidió un traslado de hospital para estar con él. En este tiempo se desarrolla el vínculo entre ellos, ya que pasan todo el verano juntos, mantienen sus primeras relaciones sexuales y, como consecuencia, Catherine queda embarazada. Una vez recuperado, Henry se va de Milán y vuelve a Gorizia para continuar su servicio en el ejército.
En la tercera parte, Henry debe viajar a Caporetto para relevar a un soldado llamado Gino. Allí queda a cargo de tres vehículos y tres conductores que debe guiar durante la retirada del ejército italiano ante el avance de los alemanes y los austriacos. Durante el viaje, Henry decide desprenderse de la columna mayor del ejército para avanzar más rápido por caminos alternativos, pero su decisión tiene pésimos resultados: las ambulancias se atascan en caminos embarrados, un sargento intenta desertar y termina siendo fusilado y, finalmente, Henry es capturado por el propio ejército italiano, que está ejecutando a todos aquellos que resultan sospechosos de ser espías alemanes. Ante esta situación, Henry debe arrojarse al río para escapar. Cuando llega a tierra firme, busca un tren y se dirige a Milán para reencontrarse con su amada.
En la cuarta parte, Henry relata su reencuentro con Catherine y la fuga que realizan a Suiza para escapar de la policía italiana que lo busca por desertor. Henry y Catherine cruzan el lago en un bote prestado, llegan a Suiza, logran conseguir un visado y se instalan en las afueras de Montreux.
En la quinta y última parte de la novela, Henry cuenta la vida idílica que mantiene junto a su amada Catherine en Suiza. Sin embargo, cuando llega la hora del parto, se presentan complicaciones y tanto el bebé como Catherine fallecen. Al final de la novela, Henry se queda en completa soledad, sin nada a lo que aferrarse.
