En Asesinato en el Orient Express, el detective Hércules Poirot, personaje recurrente en la obra de Agatha Christie, se ve obligado a viajar de Estambul a Europa, por lo que reserva un billete en el famoso Orient Express. Antes de salir de Estambul, se encuentra con un acaudalado anciano llamado Ratchett, que le pide ayuda para defenderse de ciertos enemigos. Poirot se niega, desconfiando del carácter de Ratchett. También se reencuentra con su amigo M. Bouc en Estambul, que trabaja para la compañía que gestiona el Orient Express.
El vagón Estambul-Calais en el que viaja Poirot está lleno de una ecléctica mezcla de pasajeros: una anciana princesa rusa, un coronel británico, Ratchett y sus dos empleados, y una molesta mujer americana, entre otros.
Al principio del viaje, Poirot oye al coronel inglés y a una joven institutriz inglesa hablar de un modo que revela que se conocen bien, aunque dicen ser desconocidos. En la segunda noche del viaje, Poirot pasa una noche en vela con varias interrupciones ruidosas. Al día siguiente, surgen dos noticias. En primer lugar, el tren se detiene indefinidamente a causa de un montón de nieve. La segunda es que Ratchett ha muerto apuñalado en su litera. Bouc le pide ayuda a Poirot para resolver el asesinato. La ausencia de pisadas en la nieve indica que el asesino sigue en el tren. El doctor Constantine, el forense, determina que Ratchett ha sido apuñalado 12 veces, probablemente por dos personas diferentes.
Poirot comienza la investigación entrevistando a los pasajeros y registrando su equipaje. Dispone de varias pistas, como un limpiador de pipas y un pañuelo con un monograma encontrados en la escena del crimen, y los testimonios de varios testigos (incluido el del propio Poirot) sobre una mujer que llevaba un kimono rojo. Un pasajero revela ser un detective contratado por Ratchett, y dice que este temía que un hombre pequeño y de voz aguda le atacara. Sin embargo, la mayor pista de Poirot es un trozo de carta recuperado de la escena del crimen. Aunque la carta ha sido casi destruida, Poirot es capaz de determinar que hace referencia a una niña llamada Daisy Armstrong. Por lo tanto, es capaz de relacionar a Ratchett con un caso famoso, en el que una niña llamada Daisy Armstrong fue secuestrada y mantenida como rehén por una banda. Tras encontrarla muerta, sus adinerados padres murieron, uno de conmoción y el otro de suicidio. Una niñera, de la que se sospechó que había participado en el secuestro, también se suicidó. Poirot determina que Ratchett se llamaba en realidad Cassetti, que era el jefe de la banda responsable de esta tragedia y que gracias a su riqueza nunca enfrentó a la justicia. Así, en el momento de su muerte, viajaba por el mundo con un nombre falso para escapar de su propia infamia. Poirot empieza a relacionar poco a poco a cada pasajero con el caso Armstrong, dándose cuenta, por ejemplo, de que un pasajero era la tía de Daisy Armstrong, mientras que otro era una institutriz de la familia.
A medida que estas revelaciones aumentan, Poirot llama a los pasajeros para que escuchen su teoría del caso. Dice que tiene dos posibles explicaciones. La primera de ellas atribuye el asesinato a un extraño que subió brevemente al tren, mató a Ratchett y se marchó. Esta explicación hace que sea imposible encontrar o juzgar al presunto asesino, y también es claramente falsa: no tiene en cuenta numerosos hechos del caso. Poirot comparte entonces su segunda teoría, según la cual todos los pasajeros del tren formaban parte de la casa de Daisy Armstrong y se reunieron a propósito para matar colectivamente a Ratchett, apuñalándole cada uno una vez. Esta explicación es claramente cierta. Sin embargo, al darse cuenta de que los asesinos de Ratchett estaban justificados en sus acciones y que no debían ser castigados, M. Bouc y el Dr. Constantine acuerdan conformarse con la falsa primera teoría, absolviendo así de culpa a los pasajeros.
