Al inicio de El sabueso de los Baskerville, Sherlock Holmes y el doctor Watson especulan sobre la identidad de un hombre desconocido que los visitó el día anterior en la oficina y olvidó su bastón. Holmes deslumbra a Watson con sus fabulosos poderes deductivos, gracias a los que averigua características sobre su dueño, James Mortimer, que aparece poco después para explicar por qué necesita los servicios del famoso detective.
Mortimer ingresa al despacho y les muestra un manuscrito del siglo XVIII, en el cual se relata la leyenda de Hugo Baskerville, un hombre malvado que capturó y encarceló a una joven campesina en su mansión de Devonshire. Este hombre murió poco después por el ataque de un sabueso infernal que lo perseguía por los páramos desolados de la región. Mortimer cuenta que desde entonces, los herederos de Baskerville se vieron amenazados por la presencia del sobrenatural sabueso negro. La muerte reciente de su amigo personal, sir Charles Baskerville, reavivó estas sospechas y temores. Al no tener hijos, la finca es ahora heredada por el pariente más cercano, Henry Baskerville, quien llegó recientemente a Londres para ocupar su lugar. Mortimer necesita un consejo, ya que está preocupado por la seguridad del nuevo heredero.
Sir Henry llega a Londres y no muestra temor por la vieja leyenda. De hecho, insiste en ir pronto hacia la mansión de los Baskerville. Pero durante su paso por Londres ocurren sucesos extraños: por un lado, le llega una carta con una advertencia sobre el peligro que correría su vida si fuera hacia el páramo, y por otro, dos botas de pares distintos son sustraídas en su hospedaje. Holmes y Watson descubren rápidamente que un hombre con barba lo está persiguiendo. El detective anuncia que está demasiado ocupado para ir personalmente a Devonshire, pero que el doctor Watson acompañará a sir Henry y al doctor Mortimer para llegar al fondo del misterio, insistiendo en que lo mantenga constantemente informado sobre todo lo que vea allí.
Al llegar a Devonshire, Watson observa que hay guardias armados que vigilan todos los caminos, ya que están en busca de un convicto fugado que vaga por el páramo. Al llegar a la casa, conoce a Barrymore, el mayordomo de sir Charles y a su esposa, a quien oye llorar constantemente sin saber los motivos. También conoce a los vecinos de los Baskerville, los Stapleton, quienes son hermanos. La señorita Stapleton, quien sorprende por su exótica belleza, se muestra claramente ansiosa y cuando conoce a Watson, lo confunde con sir Henry y le advierte que abandone inmediatamente el páramo. Su hermano, el naturalista Stapleton, le muestra a Watson en las cercanías la ciénaga de Grimpen, una zona demasiado peligrosa para pasar.
Una noche, Watson y sir Henry siguen a Barrymore y descubren que él y su esposa estuvieron alimentando y vistiendo en secreto a Selden, el convicto fugado, quien resulta ser el hermano de la señora Barrymore. Watson y Henry procuran ir en su búsqueda para capturarlo, y en el camino oyen un fuerte gemido. No logran atraparlo, y esa noche Watson ve en medio de la tormenta una misteriosa silueta que camina en solitario por las colinas.
A la mañana siguiente, los hombres le prometen a Barrymore no denunciar a Selden, y Barrymore les agradece con una pista fundamental: una carta quemada que su esposa encontró, dirigida para sir Charles en el día de su muerte. Al parecer, esa noche Charles tenía un encuentro pautado con una mujer cuyas iniciales son L.L. Watson descubre que se trata de Laura Lyons, una mujer que vive en el pueblo cercano de Coombe Tracey. Decide visitarla, y allí se entera de que Sir Charles iba a darle dinero para ayudarla con su divorcio, pero que ella faltó a la cita al haber conseguido el dinero gracias a otra fuente.
Watson intenta localizar al misterioso hombre del páramo, y descubre que se trata de Sherlock Holmes, quien estuvo escondido allí con el fin de juntar pruebas sin que se genere revuelo por su presencia en el lugar. En ese tiempo, descubrió que la hermana de Stapleton es, en realidad, su esposa, quien asumió una falsa identidad. Afirma que Stapleton es el asesino de sir Charles, pero admite que todavía le faltan pruebas.
A continuación, Watson y Holmes oyen un grito; inmediatamente se dirigen hacia el lugar y encuentran un cadáver. En un principio creen que se trata de Sir Henry, ya que reconocen su vestimenta, pero pronto descubren que se trata del cuerpo de Selden. Al parecer, el hombre estaba huyendo de algo y cayó del acantilado. Stapleton los interrumpe y reconoce rápidamente a Sherlock, a la vez que se asombra de que el cuerpo sea del convicto fugado.
Holmes acompaña a Watson a la mansión de los Baskerville y cena con Sir Henry. Mientras comen, le llama la atención un retrato de Hugo Baskerville, que más tarde muestra a Watson, destacando el enorme parecido entre el hombre y Stapleton. De esa forma, se da cuenta de que Stapleton es un pariente, que está buscando deshacerse de los herederos para reclamar posteriormente la fortuna. Holmes no le revela esta información a sir Henry, sino que le comunica falsamente que él y Watson deben regresar a Londres. A la vez, le indica que asista a una cena que tiene pautada con Stapleton a la noche siguiente, aunque esto implique caminar solo por el páramo en la oscuridad. Le pide que confíe en él, y Sir Henry accede.
Holmes y Watson se dirigen a la estación de tren y se encuentran con el policía londinense Lestrade, quien se une a vigilar la casa de Stapleton esa noche. Watson se acerca a la casa para observar mejor, y descubre que la señorita Stapleton no se encuentra presente. A la vez, empieza a aparecer una densa niebla que compromete la visibilidad, por lo que el grupo se retira un poco para vigilar mejor. Desde allí, ven pasar a sir Henry caminando nerviosamente al emprender el camino de regreso. Detrás de él, ven aparecer a un sabueso enorme y feroz, que brilla y aparenta lanzar llamas de su boca, mientras persigue a Sir Henry a toda velocidad. Holmes consigue disparar y la bestia cae muerta, justo cuando estaba por morder a sir Henry.
Holmes analiza el cadáver del sabueso, y observa que su boca estaba cubierta con fósforo, lo que explica la presencia de las llamas y el brillante pelaje. Luego, entran a la casa de Stapleton y encuentran a la señorita Stapleton atada y amordazada, quien les cuenta que su esposo probablemente huyó al pantano de Grimpen, que es donde tenía encerrado al sabueso. Por ser muy peligroso ir a esa locación en una noche neblinosa, se dirigen allí la mañana siguiente. Encuentran en el camino solo la bota de Stapleton, y asumen que se lo tragó la ciénaga cuando buscaba escapar. También hallan pruebas de la guarida del sabueso y rastros de fósforo.
Aproximadamente un mes más tarde, sir Henry y el Doctor Mortimer se embarcan en un viaje alrededor del mundo, ya que Sir Henry no pudo recuperarse del shock. Watson interroga a Holmes sobre el caso, y el detective cuenta los datos faltantes. Al parecer, Stapleton se llamaba en realidad Rodger y era el hijo del hermano menor de sir Charles, que murió en Sudamérica. Luego de la muerte de su padre, huyó a Inglaterra cambiando su identidad e ideó el plan para reclamar la fortuna de los Baskerville. Las botas robadas de Sir Henry tenían como propósito que el sabueso se familiarizara con su olor, para poder cazarlo por el páramo. Como la primera bota era nueva, no cumplió su función y por eso tuvo que robarle una vieja luego. Su mujer intentó detenerlo la noche que planeaba matar a sir Henry, y por eso la había encerrado.
Finalmente, Holmes invita a Watson a cenar y a disfrutar de un espectáculo.
