Facundo inicia con la invocación a la Sombra Terrible del caudillo Juan Facundo Quiroga, muerto en 1835, en quien Sarmiento ve encarnado el espíritu de la población argentina. El escritor quiere desentrañar el secreto que le permita explicar los males que aquejan en 1845 a la República Argentina, y a quien ve como un continuador del poder bárbaro que tuvo Facundo: el gobernador de Buenos Aires, Juan Manuel de Rosas. Con este fin, se propone dividir su obra en dos partes: una en la que analiza las condiciones geográficas del país y otra en la que se dedica a la historia de vida del caudillo riojano.
Sarmiento considera que el mal que aqueja a su país es la extensión de su territorio, al que concibe como un desierto en el que la barbarie amenaza constantemente obstruyendo la asociación y el avance de la civilización. Otra característica de la geografía argentina es la proliferación de ríos navegables, recurso que solo aprovecha la ciudad de Buenos Aires, la única en permanente contacto con Europa y sus luces. Esta situación produce una lucha constante entre el campo y la ciudad, que viven enfrentadas.
El gaucho es el habitante característico de la campaña, que tiene códigos y saberes propios de su entorno. Sarmiento clasifica cuatro tipos sociales del campo: el rastreador, el baqueano, el gaucho malo y el gaucho cantor. Cada uno de estos caracteres tiene sus conocimientos y estilos de vida específicos, a los que el escritor rescata como los personajes de la literatura nacional por venir.
El tipo de falsa asociación que se genera entre los habitantes del campo Sarmiento la encuentra en la pulpería, espacio de reunión característico del desierto. Allí, los gauchos miden su valor con el cuchillo, juegan y beben, hasta que alguno se carga con muchas muertes y pasa a ser respetado y temido. Las autoridades de la campaña son arbitrarias y los caudillos ejercen su poder también inspirando terror.
Para explicar el estado de desasociación generalizada del campo, Sarmiento se detiene en la Revolución de 1810 y lo que produjo en el pueblo argentino. Esta revolución fue impulsada por las ciudades, que seguían las ideas europeas, mientras el campo participó solo por su interés de sustraerse a toda autoridad. Por esta razón, cuando los patriotas vencen sobre los realistas, la montonera –la fuerza del campo conducida por los caudillos– le hace la guerra a las ciudades, lucha que sigue en pie en 1845. La montonera arrasa con los focos de civilización que se encuentran en las ciudades del interior, como en La Rioja y San Juan, que tuvieron antes de la Independencia más luces de las que tienen ahora.
Luego de explicar estas circunstancias previas, Sarmiento pasa a narrar la biografía de Facundo, que comienza con el episodio en el que el caudillo obtiene su apodo de Tigre de los Llanos cuando enfrenta a un tigre en el medio del desierto. Quiroga muestra desde chico una actitud desafiante y dotes de mando, y durante sus primeros años de juventud vive confrontando a quienes se pongan en su camino.
Facundo participa en las guerras de Independencia hasta que deserta del ejército y es encarcelado en San Luis. Allí enfrenta a unos españoles sublevados que liberan a los presos comunes, momento en que Quiroga recupera el favor del gobierno. De esta manera, va labrando su reputación hasta obtener el título de Sargento Mayor de las Milicias de los Llanos, y después de enfrentar a las familias poderosas de La Rioja, se convierte en gobernador de su provincia natal. Estando en el poder, Facundo aterroriza a los habitantes riojanos, impartiendo azotes y ejecuciones. También impone su poder en el juego y las apuestas, su mayor vicio.
Hacia 1825, mientras Facundo extiende su poder más allá de La Rioja, las ciudades de Córdoba y Buenos Aires representan los dos polos de ideas que se agitan en la República. La ciudad de Córdoba encarna los ideales caducos de la Edad Media, con su estilo de vida y saberes escolásticos. Buenos Aires es la ciudad del progreso, foco de las doctrinas modernas y europeas. Allí, Rivadavia avanza en el proyecto civilizador del país, sin poder acomodar sus ideas de progreso a las condiciones del suelo.
Perdida la unidad que existía en el Virreinato con la Independencia, las facciones unitaria y federal disputan por el modo de organización que conviene a la República. Para Sarmiento, el federalismo es un estado transitorio que tendrá que avanzar hacia el unitarismo inevitablemente, porque las condiciones geográficas del terreno obligan a una conducción centralizada en Buenos Aires. Quiroga consolida en el interior la unidad que querían los unitarios, pero es una unidad bárbara, concentrada en el poder terrible del caudillo.
Facundo vence en Tucumán a Lamadrid y se opone a la presidencia de Rivadavia, llevado por un instinto irracional de desobediencia característico del gaucho malo. A la par, Rosas se va haciendo cada vez más influyente en la campaña de Buenos Aires. Como el interior del país está en su contra, Rivadavia renuncia a la presidencia, dejando que la República sea devorada por la barbarie.
Lavalle encabeza las fuerzas unitarias contra el federal Dorrego, ahora en el gobierno de Buenos Aires. El ejército vence y Lavalle manda a ejecutar a Dorrego, cometiendo en este acto un error político, porque no podía así vencer a la barbarie. Facundo se enfrenta al general Paz y es derrotado dos veces, una vez en la batalla de la Tablada y la otra en Oncativo.
El unitario Paz afianza su liderazgo en Córdoba mientras Quiroga avanza sobre San Juan y Mendoza. Después de la segunda derrota, en 1830 Quiroga se refugia un tiempo en Buenos Aires y se presenta ante el gobierno de Rosas. Lavalle realiza su primer intento de vencer a Rosas y es vencido, lo que sucederá de nuevo en 1840. Por un error de estrategia, en la que se intenta aplicar un método europeo de ataque en suelo americano, el ejército cordobés es vencido por Facundo en la batalla de Pavón. Con esta victoria, el caudillo riojano tiene en su poder toda la región de Cuyo y La Rioja.
Quiroga se va a San Juan y se prepara para atacar Tucumán, provincia a la que Sarmiento describe como el Jardín de la República. En ambas provincias pone a funcionar el sistema de gobierno que luego copiará Rosas, infundiendo terror en la población con actos sanguinarios e irracionales que manifiestan su carácter pasional; Rosas, en cambio, aplica este sistema desapasionadamente, con pura frialdad. Las provincias en su poder frenan los progresos de sus industrias. Rosas, por su parte, desaprovecha los ríos porque sigue su instinto de gaucho que solo sabe andar a caballo y marcar el ganado.
Después de que Facundo triunfa en Ciudadela, en la República quedan pocos defensores del sistema unitario; algunos se exilian, otros se someten al poder de la barbarie. Terminado su primer mandato en el gobierno porteño, Rosas realiza una expedición a la campaña para ganarle terreno a los indígenas, expedición en la que se consagra como Héroe del desierto. Hacia 1832 el país está dividido en dos facciones: una a cargo de Quiroga, otra encabezada por Ferré, López y Rosas. Sin que se sepa, Quiroga y Rosas se disputan el poder. Facundo se instala en Buenos Aires y desde allí apoya a los unitarios y despotrica contra Rosas.
Rosas es solicitado de nuevo para el cargo de gobernador de Buenos Aires, a lo que accede a cambio de contar con facultades extraordinarias y la suma del poder público. Quiroga es enviado a resolver un conflicto entre las provincias del norte. Durante su viaje recibe advertencias de que se planea un asesinato contra él. No obstante, y a pesar de tener la oportunidad de volver a Buenos Aires por otro camino y armarse de recursos en La Rioja, Facundo se confía y se encamina hacia su propia muerte.
En Barranca Yaco una partida liderada por Santos Pérez lo asesina a él y a sus acompañantes. Rosas acusa a los Reinafé, quienes gobiernan en Córdoba, de haber asesinado a Quiroga. Aquellos, junto con Santos Pérez y otros responsables, son ejecutados en Buenos Aires.
Sarmiento da a entender que el verdadero responsable de la muerte de Facundo es Rosas, porque, con la desaparición del caudillo, el gobernador de Buenos Aires consolida su poder en todo el territorio argentino. Durante su segundo gobierno, Rosas establece su sistema de gobierno regido por el terror, con la divisa punzó, con los gritos de "¡Mueran los salvajes unitarios!" y con la Mazorca impartiendo azotes, lavamientos de aguarrás y degollamientos por todos lados. Estos son los instrumentos que utiliza Rosas para conseguir la adhesión de todos los porteños.
Rosas es el jefe del gobierno autoritario que ha impuesto en todo el país, con la potestad de dirigir y controlar a los otros gobernadores provinciales. Sarmiento lo acusa de querer extender su poder por fuera de los límites del territorio nacional, hasta volver a restituir el antiguo virreinato. El bloqueo francés le sirve a Rosas para consolidar su gobierno americano en contra del europeo; en estos términos, la lucha entre la civilización y la barbarie toma la falsa forma de Europa vs. América.
Como Rosas ha llevado la situación a tal extremo que ha despertado las consciencias de los jóvenes intelectuales argentinos, para el escritor las condiciones están dadas para vencerlo. Según Sarmiento, su propia generación ha superado la oposición entre unitarios y federales, instancia necesaria para generar una asociación que pueda aprovechar la unidad de todo el país eliminando al “tirano”. El nuevo gobierno conducido por esta generación, dice Sarmiento en 1845, hará uso de los ríos para fomentar la comunicación y el comercio, e incentivará la inmigración europea para disolver la barbarie del pueblo argentino. Con esta esperanza en mente, Sarmiento cierra su Facundo deseando que el general Paz lidere este movimiento civilizador contra Rosas.