Juan Preciado llega a Comala en busca de su padre, un hombre llamado Pedro Páramo. Su madre le ha pedido, antes de morir, que le vaya a reclamar lo que no les dio durante tantos años. En el camino se encuentra con Abundio, un arriero, que lo guía hasta el pueblo, le muestra la hacienda de Páramo, la Media Luna y le dice que él también es hijo de Pedro Páramo, pero que tampoco nunca recibió nada de él. Abundio le dice que Pedro Páramo ha muerto hace muchos años, y después le indica el camino hasta la casa de Eduviges Dyada, donde podría hospedarse. Cuando llega, la señora Dyada lo recibe muy bien y le dice que su madre le ha avisado que estaba por llegar. A Juan le sorprende este comentario, porque su madre ha fallecido y es imposible que haya hablado con doña Eduviges.
Luego, la narración vuelve en el tiempo y relata algunos hechos de la infancia de Pedro Páramo. Pedro está enamorado de una niña del pueblo llamada Susana, que se ha ido de Comala hace un tiempo.
Doña Eduviges le cuenta a Juan Preciado que el día del matrimonio de Doña Dolores, la madre de Juan Preciado, con Pedro Páramo, ella le pidió que se acostara con su esposo porque, según un brujo del pueblo, esa noche era luna brava y que no era conveniente que tuviera relaciones con ningún hombre. Entonces, Eduviges se acuesta con Pedro Páramo, pero este estaba tan cansado que ni la toca. Un año después de aquel día nace Juan.
Luego, Eduviges escucha que se acerca un caballo y le cuenta a Juan la historia de Miguel Páramo, el hijo reconocido de Pedro. Él era un joven muy malo y murió al caer del caballo tratando de saltar una cerca. El caballo sigue rondando la zona; algunos dicen que se siente culpable por la muerte de su amo. Tras el funeral de Miguel, Pedro se acerca al padre Rentería, el cura de Comala, y le pide la salvación divina para su hijo, aunque era pecador. El padre al principio se niega, porque se decía que Miguel había matado a su hermano y violado a su sobrina, pero finalmente acepta un soborno de parte de Páramo y le otorga el perdón a su hijo. Sin embargo, el padre Rentería siente remordimientos por terminar haciendo siempre lo que Páramo le ordena, en detrimento de su deber con la Iglesia y la comunidad.
Juan Preciado intenta dormir esa noche pero escucha unos gritos desgarradores y se despierta. En ese momento, una mujer llamada Damiana viene a buscarlo. Él recuerda que su madre le había contado que la cocinera de la Media Luna se llamaba Damiana Cisneros. Juan le pregunta si ella también ha escuchado el grito. Damiana le cuenta que en esa habitación han matado, hace muchos años, a Toribio Aldrete: este era un hacendado que le hacía reclamos por cuestiones de límites a Pedro Páramo, por lo que este mandó a su administrador para que lo asesinara.
El administrador, un hombre llamado Fulgor Sedano, también habló con Dolores Preciado para que se casara con Pedro Páramo. La intención de Páramo era saldar las deudas de su familia casándose con su principal acreedora. Fulgor convence a Dolores de organizar el casamiento en dos días y le paga al padre Rentería para que oficie la ceremonia.
Juan Preciado termina en la casa de una pareja de hermanos, que lo convencen de quedarse a dormir allí. Tiembla de miedo. En un momento sale de la casa porque se siente ahogado. Camina hasta la plaza del pueblo, siguiendo el rumor de una muchedumbre y muere de miedo al no encontrar a nadie allí.
Los hermanos traen el cuerpo de Juan nuevamente hacia la casa y allí Juan Preciado se da cuenta de que todos están muertos, incluso él. Se acuesta junto a la mujer y escuchan la voz de Susana San Juan, la última esposa de Pedro Páramo. Según se cuenta en el pueblo, ella estaba loca. Su padre, Bartolomé San Juan, se la había llevado del pueblo cuando era pequeña y Pedro Páramo siempre intentó convencerlo de volver, pero sin éxito. Finalmente, los San Juan vuelven a Comala cuando empiezan las revueltas, porque Bartolomé teme por la seguridad de su hija. Cuando Pedro Páramo se entera de esto, le propone casamiento a Susana y ella acepta, incluso ante la negativa de su padre, que cree que Páramo es un hombre malo y mujeriego. Pedro manda a matar a Bartolomé para alejarlo de su hija, y lo hace parecer un accidente laboral. La salud de Susana empeora cada vez más y casi no sale de su habitación.
Unos revolucionarios vienen a ver a Pedro Páramo y él les ofrece hombres y dinero a cambio de que no se metan con él. Luego le indica al Tilcuate, uno de sus hombres, que se infiltre entre ellos y le traiga información. También le ordena que esté siempre del lado del bando que vaya ganando, y que no se aleje mucho de la Media Luna, para que no la ocupen.
Susana San Juan muere finalmente y todas las iglesias de la zona tocan las campanas tres días seguidos en señal de duelo. Llegan muchas personas a Comala, curiosas por el repique constante. Entre ellas un circo, músicos y artistas. Se arma una fiesta en las calles del pueblo. Pedro Páramo toma la fiesta como una falta de respeto y jura vengarse de Comala.
Después de la muerte de Susana, Pedro queda muy triste. Se sienta todos los días fuera de su casa a esperar la muerte. Un día, Abundio, el arriero, llega a la puerta de la casa, muy borracho, pidiendo limosna para enterrar a su mujer. Cegado por el alcohol y la pena, apuñala a Damiana, la cocinera, y a Pedro Páramo, quien muere poco después.
