La novela se aleja de los estilos de escritura tradicionales en la literatura latinoamericana, dando paso a estilos narrativos modernos y nuevos. Como uno de los escritores del Boom latinoamericano, Onetti escribe una historia única que explora temas existencialistas. A través de nuevos recursos narrativos, examina el aislamiento, la realidad frente a la ficción y la alienación con personajes que buscan la plenitud en sus vidas.
La Vida Breve sigue a un hombre de mediana edad, Juan Brausen, que se enfrenta a problemas vitales que incluyen problemas de dinero y un matrimonio mal avenido. Las crisis vitales comienzan después de que su esposa Gertrudis se someta a una importante intervención médica que afecta a su matrimonio. Cuando Brausen pierde su trabajo, su amigo Stein le aconseja que gane dinero escribiendo un guion. En consecuencia, imagina a un médico llamado Díaz Grey que vive en la ciudad ficticia de Santa María para su historia. En la historia, Elena, que quiere morfina porque es adicta a ella, visita a Grey en su hospital. En la vida real, una prostituta conocida como La Queca se instala en el apartamento donde vive Brausen, lo que inicia su obsesión por ella. Finalmente, se hace pasar por Arce para relacionarse con La Queca y acercarse a ella. Su relación empieza a ser violenta hasta que Arce planea matarla. Al final, el antiguo novio de La Queca la mata en su lugar, y los dos escapan al pueblo de Santa María. A través de la identidad falsa, Brausen consigue vivir una vida fuera de su realidad para resolver sus problemas y dilemas.
Mientras tanto, la historia de ficción comienza a integrarse con el mundo real a medida que los personajes van adquiriendo control. Después de que Grey tenga una aventura sexual con Elena, esta muere misteriosamente, lo que le lleva a emprender un viaje con otros tres personajes. Grey y Annie comienzan su historia de amor mientras escapan y se dirigen a Buenos Aires.
Al final, los personajes ficticios se convierten en reales, mientras que la historia de Brausen termina repentinamente consumida por la ficción.
