En 1967, Manuel Puig escribe Boquitas pintadas, novela que finalmente publica en 1969. Presentada como un "folletín en dieciséis entregas", la novela relata una historia transcurrida en Coronel Vallejos, un pueblo inspirado directamente en el que el escritor nació y creció: la localidad de General Villegas.
Boquitas pintadas es la historia del donjuán del pueblo, el joven Juan Carlos Etchepare, y de sus vinculaciones con tres mujeres: Nené, una muchacha que está sinceramente enamorada de él y en cierto momento es su novia oficial; Mabel, una chica de buen pasar económico, materialista y un tanto egoísta, quien retoma un viejo enredo con Juan Carlos pese a estar comprometida con otro hombre; y la viuda Di Carlo, mal vista en el pueblo por los rumores acerca del poco respeto que guarda por el luto que impone su viudez. Al mismo tiempo, se entrelazan las historias de Celina, hermana de Juan Carlos; la de Pancho, su amigote, joven y pobre albañil convertido luego en suboficial de policía; y la de Josefa, conocida como "La Raba", sirvienta en casa de distintas familias del pueblo.
La novela es mal recibida en General Villegas, puesto que algunos villeguenses se sienten identificados con las historias que allí se relatan. En efecto, el autor se había inspirado en historias de su pueblo natal. La novela tiene, de hecho, una adaptación cinematográfica que es prohibida en Villegas. Esta adaptación es estrenada en 1974, y la dirige el prestigioso director Leopoldo Torre Nilsson. Alfredo Alcón ocupa el rol de Juan Carlos Etchepare, y Marta González interpreta a Nené. Manuel Puig participa junto a Torre Nilsson en la escritura del guión.
El libro es traducido al portugués y al italiano, y aparece en las listas de los libros más vendidos. Además, recibe la aprobación de la crítica, sobre todo en Francia.
La escritura de Boquitas pintadas es disruptiva dentro del ámbito literario en muchos aspectos. Por un lado, se destaca la ausencia del narrador como eje estructurante en la novela: el relato es contado a partir de soportes, muchos de ellos considerados géneros menores e inclusive prosaicos (como diarios, revistas, documentos institucionales, conversaciones telefónicas, anotaciones de una agenda y demás). Además, abundan las referencias a la cultura popular, por sobre las referencias a la cultura erudita (revistas de moda, actores y actrices de cine, la adivinación de la gitana). Finalmente, cabe destacar de esta obra las críticas sociales que desarrolla: denuncia la misoginia y el machismo, la cultura de servidumbre, explotación y meritocracia (muy característica de la sociedad argentina), y los estereotipos de toda índole.
