En el camino, de Jack Kerouac, es una obra que define a la Generación beat, una subcultura de la juventud estadounidense de los años '40s y '50s que se caracteriza por su rechazo al conformismo y el convencionalismo de la época. Se trata de un libro sobre conceptos y personajes más que sobre el argumento en sí que se presenta al lector. Kerouac esboza, a través de los viajes que realizan los protagonistas, una imagen de la juventud rebelde norteamericana y sus intentos de subvertir los mandatos sociales que han recibido de la clase media blanca de los Estados Unidos. La prosa de Kerouac imita la estructura libre del jazz y la energía de aquella época. El libro documenta los cuatro viajes a través de todo el país que realizan dos amigos, Sal Paradise y Dean Moriarty, los alter egos del propio Kerouac y de su amigo, el escritor beat Neil Cassady.
El libro comienza con Sal narrando cómo conoció a Dean, un joven que acababa de ser liberado de una prisión reformatoria y se había instalado en Nueva York para formar parte de la escena intelectual y artística de la ciudad. Sal aparece como enamorado de Dean, quien es un loco frenético con un deseo irrefrenable por el alcohol, las drogas y las mujeres. La energía de Dean despierta los deseos de aventura y exploración de Sal, y cuando Dean regresa a Denver, su ciudad natal, Sal decide lanzarse a una travesía en la carretera, tomando autobuses y haciendo autostop para reunirse otra vez con su amigo. En el viaje se encuentra con muchos personajes, viajeros también, y gente que vive en la pobreza y las migraciones constantes de un sitio a otro.
Cuando llega a Denver, Sal se encuentra con Dean y con muchos otros amigos, y pasan sus noches haciendo fiestas, tomando y drogándose. Luego, Sal continua su viaje por el país con destino a San Francisco, donde vive por un tiempo con su viejo amigo, Remi Boncoeur. Sal trabaja junto a su amigo como guardia de seguridad en los barracones del puerto hasta que su amistad con Remi se deteriora y decide regresar a Nueva York. En el primer autobús que toma conoce a Terry, una campesina mexicana con quien tiene un romance que dura algunos meses y con la que termina trabajando en los campos de algodón de California y experimentando la vida marginal de los trabajadores temporarios hasta la llegada de los fríos de invierno, momento en el que regresa finalmente a Nueva York.
El segundo viaje de Sal comienza cuando Dean viaja desde San Francisco hasta Virginia para recogerlo en casa de su familia durante la Navidad. Sobre el Hudson de Dean, los amigos conducen hasta Nueva Orleans para visitar a Bull Lee, un viejo amigo y mentor, adicto a las drogas, que vive con su mujer y sus hijos y se estaba haciendo cargo de la mujer de Ed Dunkel, uno de los amigos de Dean y de Sal. Mientras viajaban con Dean, habían abandonado a la mujer de Ed en un hotel pero ella había conseguido llegar hasta Nueva Orleans, a la casa de Bull Lee, y desde allí los había contactado. Luego de recogerla, el grupo conduce a través de Texas y Arizona, robando gasolina y comida cuando la necesitan, hasta llegar a San Francisco. En la ciudad, Dean abandona a Sal y a su ex mujer, Marylou, para instalarse nuevamente con su esposa del momento, Camille. Sal y Dean se encuentran tiempo después y experimentan la desenfrenada vida de San Francisco, visitan los clubes de jazz afroamericanos y beben hasta el amanecer. Eventualmente, Sal, cansado y sin dinero, regresa a Nueva York.
El tercer viaje comienza con Sal viviendo en Denver. Ha comenzado una nueva vida en esa ciudad, pero se encuentra solo y aburrido, ya que ninguno de sus amigos está por allí. Desea fervientemente formar parte de las culturas marginalizadas que observa en las calles, para experimentar esa libertad que cree que otorga la pobreza y la marginalidad. Sal entonces decide ir a San Francisco para encontrarse con Dean y el resto de la banda. Dean ha estado tratando de recomenzar su vida en un entorno doméstico, pero tan pronto como Sal se presenta en su casa su locura reaparece y lo posee. Camille, la mujer de Dean, echa a los dos de su casa, frustrada por la falta de responsabilidad de su marido hacia su mujer y su hija. Sal y Dean comienzan otro viaje, esta vez con la intención de ir a Italia. La travesía comienza en San Francisco, en una noche a pura fiesta en los clubes de jazz con sus viejos amigos. Luego hacen autostop y son recogidos por un homosexual a quien Dean trata de estafar y sacarle dinero, y terminan llegando a Denver. Allí, la lujuria de Dean por las chicas jóvenes lo pone en peligro cuando una madre lo amenaza por estar acechando a su hija. Esa misma noche, Sal y Dean se emborrachan junto a la familia que los acoge y Dean comienza a robar autos por la ciudad para pasear un rato con cada uno. Sin embargo, roba el auto de un policía y entonces deciden huir de Denver cuanto antes. En una agencia de viaje encuentran a un hombre que quiere que conduzcan su Cadillac hasta Chicago, mientras que él tomará un avión. Dean conduce el Cadillac de forma salvaje y frenética a través del Oeste, a veces a 180 km por hora, y llegan a Chicago en 17 horas, una proeza para la época. En Chicago, Dean y Sal continúan sus fiestas por los clubes de Jazz antes de tomar un autobús hacia Nueva York. Una vez de regreso, Dean conoce a una chica en una fiesta, Inez, y la deja embarazada al poco tiempo. Así, el viaje a Italia nunca se concreta.
El cuarto y último viaje es una travesía hacia el Sur. Sal parte solo hacia México y deja a Dean y a Inez en Nueva York. Sin embargo, Dean se reúne con su amigo en Denver y junto a Stan Shephard, otro amigo que había estado viajando por Europa, parten hacia México en un viejo Chevy que Dean ha comprado con sus ahorros tras abandonar a su amante y a su hijo en Nueva York. La idea de Dean es conseguir el divorcio de su segunda esposa, Camille, a un precio muy bajo en México para poder casarse con Inez y así justificar su viaje. El grupo atraviesa Texas y cruza la frontera mexicana. Sal y Dean están asombrados por la cultura y la libertad que ofrece aquella tierra, y quieren llegar hasta la Ciudad de México, aunque a lo largo del camino se detienen en muchos pueblos pequeños. En uno de ellos, Gregoria, conocen a Víctor, un joven mexicano que les vende marihuana y los lleva a un prostíbulo donde los tres amigos tienen encuentros sexuales con chicas menores de edad por poco dinero. La policía no interfiere en estos asuntos y parece que la cultura de este país les otorga la libertad que nunca tuvieron en Norteamérica. Luego, en las montañas de México se encuentra con nativos -a quienes llaman "indios"- y se maravillan por sus formas de vida tan simples y, a la vez, empobrecidas. En la Ciudad de México se encuentran con lo que parece ser un paraíso beat, pero Sal se enferma con disentería y Dean lo abandona para regresar a Nueva York. Cuando Sal se recupera, abandona México y regresa a Nueva York, donde descubre que Dean se ha casado con Inez y luego la ha abandonado para regresar con su exmujer, Camille, en San Francisco.
El libro termina con un viaje que realiza Dean a Nueva York para visitar a Sal y a su nueva pareja, Laura. Sal, a pesar de haberse asentado y llevar adelante una vida doméstica, sigue inspirado por la locura de Dean. Sin embargo, esta vez no puede seguir a su amigo de regreso a San Francisco, y parece que es la última vez que Sal ve a Dean. Al final de la novela, Sal se sienta a la vera del río y piensa en el gran paisaje norteamericano que recorrido en sus viajes y en la compañía tan compleja y conflictiva de Dean.
