Luego de pasar su primer año en el Colegio Hogwarts de Magia y Hechicería, Harry Potter regresa a pasar las vacaciones de verano a la casa de sus tíos muggles, los Dursley. Una vez más, su estadía allí es muy miserable, pues sus tíos, prejuiciosos de la condición de mago de Harry, censuran toda referencia al mundo mago: le impiden hablar del tema, le quitan sus libros de estudio de modo que el chico no puede ni hacer la tarea, y encierran a Hedwig, la lechuza de Harry, con lo cual queda impedido de comunicarse con sus amigos Ron y Hermione. Harry se siente aislado y pasa su cumpleaños número doce encerrado, sin que sus tíos lo noten y sin recibir ninguna carta de sus amigos.
Una noche, el tío Vernon organiza una cena de trabajo y obliga a Harry a encerrarse en su habitación. Pero el chico es visitado por Dobby, un elfo doméstico que viene del mundo mágico para decirle que no debe regresar a Hogwarts ese año, pues su vida corre peligro. El elfo le confiesa que él le ocultó todas las cartas que sus amigos le enviaron durante el verano, para que se convenciera de no regresar. Pero Harry comprende que su lugar está en el mundo mágico y evade la advertencia del elfo. Entonces este causa estragos en la cocina, para que Harry reciba un castigo y le impidan volver a Hogwarts. Efectivamente, los Dursley encarcelan a Harry en su habitación. Afortunadamente, una noche llega Ron Weasley, acompañado de sus hermanos gemelos Fred y George, y lo rescatan, llevándoselo hasta su casa, La Madriguera, en un auto volador de su padre, Arthur Weasley.
Harry pasa el resto del verano en la casa Weasley, donde conoce lo que es el amor familiar y recibe el cariño y cuidado de la madre de Ron, Molly Weasley. Una mañana, todos se teletransportan con polvos flu hasta el callejón Diagon, para comprar el material escolar. Luego de desembocar por error en una tienda en la que espía cómo Draco Malfoy y su padre, Lucius, se deshacen de sus objetos de magia oscura, con el fin de evitar la inspección del Ministerio de la Magia, Harry conoce en una librería a Lockhart, un mago famoso por sus valientes hazañas, y quien será su nuevo maestro de Defensa Contra las Artes Oscuras. Allí también se encuentran a Lucius Malfoy, que toma unos libros viejos que lleva Ginny, la hermana menor de Ron, y se burla de la pobreza de los Weasley. Asimismo, Malfoy desprecia la admiración que Arthur Weasley siente por los muggles, y se desencadena así una pelea entre ambos, que Hagrid, un semigigante que es el guardián de las llaves y los terrenos de Hogwarts, termina por disolver.
La mañana en que deben viajar hacia Hogwarts, Harry y Ron descubren que no pueden entrar en la plataforma secreta, y pierden el tren, con lo cual deciden tomar el auto volador del Sr. Weasley rumbo a Hogwarts. Pero en el trayecto, el efecto de invisibilidad del auto falla, y son vistos por algunos muggles. Su llegada al colegio también es desastrosa, pues caen estrepitosamente sobre un sauce boxeador que casi los mata, y el auto encantado se escapa rumbo al Bosque Prohibido. Snape intenta expulsarlos, pero Dumbledore solamente les asigna un castigo. El profesor Lockhart le da un sermón a Harry, asegurando que el chico voló en el auto para llamar la atención y recomendándole que sea más humilde.
Pronto comienzan las prácticas de Quidditch y Draco Malfoy es el nuevo buscador de Slytherin, gracias a que sobornó al equipo con escobas nuevas que compró su padre. En un entrenamiento, los equipos de Gryffindor y Slytherin se enfrentan: Malfoy burla a los Weasley por sus escobas viejas y entonces Hermione insinúa que al menos ellos han sido convocados al equipo por su mérito y no por un soborno, a lo cual Draco responde llamándola “sangre sucia”. Ese día, Harry y Hermione aprenden que esa es una expresión despectiva para designar a magos que tienen familia muggle, como Hermione, y que suele ser utilizada por magos que, como los Malfoy, se creen superiores por tener sangre puramente mágica. Ese mismo día, Harry escucha una voz misteriosa, que nadie más parece escuchar, y que anuncia que matará a alguien.
La noche de Halloween, Harry, Ron y Hermione asisten al aniversario de muerte del fantasma de Gryffindor, Nick Casi Decapitado, donde conocen a Myrtle la Llorona, fantasma de una niña que habita uno de los baños de chicas del castillo. Cuando los amigos se van del aniversario y se dirigen a la fiesta de alumnos, Harry vuelve a escuchar la voz, que dice que es la hora de matar, y decide seguirla. Ron y Hermione van detrás de él, y en el segundo piso se encuentran con la gata de Filch, la Sra. Norris, petrificada y colgada de la cola, mientras un cartel en la pared anuncia que la Cámara de los Secretos ha sido abierta. Enseguida, aparecen profesores y el resto del alumnado, que descubren con horror la escena, mientras Malfoy grita encantado que los “sangre sucia” serán las próximas víctimas.
Harry, Ron y Hermione investigan sobre la leyenda de la Cámara de los Secretos y descubren que en los orígenes de Hogwarts, uno de sus fundadores, Salazar Slytherin, quería reservar el aprendizaje a las familias de sangre pura, pues desconfiaba de los muggles. Si bien los otros tres fundadores se mostraron en contra, generando así la partida de Slytherin, este construyó en el colegio una Cámara Secreta, que solo podría ser abierta por el heredero de Slytherin y donde residía un monstruo que mataría a todos los “sangre impura”. Descubren también que hace cincuenta años alguien abrió la Cámara y una alumna de Hogwarts murió. Los amigos comienzan a sospechar que Draco Malfoy es el heredero de Slytherin y Hermione propone elaborar una poción Multijugos para transformarse en alumnos de Slytherin e intentar hacerle confesar su crimen.
Entretanto, Gryffindor y Slytherin se enfrentan en el Quidditch, y Harry logra atrapar la snitch y vencer a Slytherin, pero sale gravemente herido y debe internarse una noche en la enfermería. Allí, ve que Dumbledore y McGonagall llevan el cuerpo de un alumno, hijo de muggles, que ha sido petrificado, y Harry escucha que Dumbledore admite que la Cámara ha sido abierta.
Poco después, Lockhart abre un club de duelo y deja en evidencia que a pesar de lo que dicen sus libros, su habilidad mágica es muy pobre. Durante el primer encuentro, Malfoy hace aparecer una serpiente y Harry intenta instintivamente tranquilizarla, y sin darse cuenta habla en pársel, la lengua de las serpientes. La habilidad de Harry asusta a los demás porque se sabe que es una cualidad propia del heredero de Slytherin, con lo cual el alumnado comienza a sospechar que Harry ha abierto la Cámara y cometido los crímenes. Decididos a atrapar al culpable, Ron, Harry y Hermione toman la poción Multijugos, lo cual les permite adoptar la forma de los amigos de Draco e interrogarlo sobre la Cámara de los Secretos. Así averiguan que él no es el heredero.
Una mañana, Harry descubre en el baño de Myrtle la Llorona un diario íntimo que lleva el nombre “T. M. Riddle” pero parece estar vacío. Una noche, en su habitación, prueba escribir sobre las hojas del diario; la tinta desaparece y acto seguido vuelven a aparecer nuevas palabras, esta vez escritas por Riddle. Comienza así un diálogo con Riddle, en el que este le muestra sus memorias. Allí Harry se entera de que Riddle es hijo de un muggle y, luego de quedar huérfano, fue criado en un orfanato muggle, También descubre que hace cincuenta años Riddle atrapó a la persona que abrió la Cámara. Entonces, Harry ve aparecer en las memorias a Hagrid y supone que fue él quien abrió la Cámara y liberó al monstruo que luego asesinó a una alumna. Hagrid fue expulsado de Hogwarts por esa razón, luego de que Riddle lo denunciara.
Una mañana, Harry vuelve a escuchar la voz misteriosa y Hermione sale corriendo hacia la biblioteca, pues cree haber entendido el misterio. Sin embargo, un rato más tarde, la profesora McGonagall anuncia que ha habido un nuevo crimen: Hermione y una alumna de Ravenclaw han sido petrificadas. Entonces Harry y Ron se dirigen en secreto a la casa de Hagrid, para interrogarlo sobre la Cámara Secreta. Pero en lo de Hagrid deben ocultarse porque llega el Ministro de la Magia, Cornelius Fudge, que se lleva a Hagrid a Azkaban, sospechado de abrir la Cámara otra vez, y también llega Lucius Malfoy, que le anuncia a Dumbledore que ha sido destituido como director por no haber podido impedir los crímenes. Antes de retirarse, Hagrid les dice a Ron y Harry que encontrarán pistas siguiendo a las arañas.
Entonces Harry y Ron se adentran en el Bosque Prohibido, persiguiendo a las arañas. Allí conocen a Aragog, una araña gigante amiga de Hagrid, que les cuenta que este fue acusado injustamente hace cincuenta años, y que la criatura abominable que mató a la alumna lo hizo en un baño del castillo. Harry y Ron deben escapar de las arañas, que amenazan con asesinarlos, y pronto se dan cuenta de que la alumna asesinada debe ser Myrtle la Llorona.
Unos días más tarde, Harry y Ron visitan a Hermione en la enfermería y encuentran en su mano petrificada una hoja de libro que describe las cualidades del basilisco, una serpiente grande que asesina con su mirada, y deducen que el monstruo de la Cámara Secreta es un basilisco. Antes de que puedan contarle la novedad a McGonagall, los profesores anuncian que Ginny Weasley fue secuestrada y llevada a la Cámara Secreta, y que el colegio debe cerrar.
Lockhart, como profesor de Artes Oscuras, debería ser el encargado de buscar a Ginny, pero Harry y Ron descubren que está preparando su huida. El profesor termina confesándoles que es un fraude y las hazañas que describió en sus libros las hicieron otros magos y brujas, pero cuando intenta echarles un hechizo desmemorizante, Harry le quita la varita. Los amigos obligan al profesor a acompañarlos a buscar a Ginny. Con ayuda de Myrtle, descubren cómo descender hasta la cámara, filtrándose por unas cañerías del baño de chicas. Lockhart intenta nuevamente hechizarlos, pero le sale mal el conjuro y produce un derrumbe en el túnel, que deja a Harry solo del otro lado. Este debe seguir camino solo, rumbo a la Cámara Secreta.
Al llegar, Harry ve el cuerpo inconsciente de Ginny y se encuentra con Tom Riddle, que confiesa ser una versión más joven de Lord Voldemort. Harry se entera de que Ginny había estado escribiendo en el diario, antes de que él lo encontrara tirado en el baño, y que mediante él Riddle la manipuló para que la niña abriera la Cámara Secreta y liberara al basilisco. Asimismo, Riddle le cuenta que convenció a Ginny de encerrarse en la Cámara porque sabía que Harry acudiría en su ayuda. Riddle está interesado en saber cómo hizo Harry para vencerlo once años atrás, y se dispone otra vez a matarlo. Entonces Harry evoca a Dumbledore y de pronto llega Fawkes, su fénix, que le trae el Sombrero Seleccionador. Tom se ríe de la pobre ayuda que envió Dumbledore, y libera al basilisco, que intenta matar a Harry. Pero el fénix le pincha los ojos, y pronto Harry pide ayuda al sombrero, del cual sale la espada de Godric Gryffindor, con la que Harry mata a la serpiente gigante. Luego clava uno de sus colmillos venenosos en el diario, con lo cual logra destruir a Riddle y, acto seguido, Ginny se despierta.
Fawkes ayuda a Harry, Ginny, Ron y Lockhart a regresar a la superficie del castillo, donde explican sus aventuras a Dumbledore, que ha regresado a la dirección. En conversación privada, Dumbledore le dice a Harry que once años atrás, al intentar matarlo, Voldemort depositó en Harry, sin quererlo, parte de sí mismo, y es por eso que Harry habla pársel. En eso, llega Lucius Malfoy, junto con su elfo doméstico, Dobby, y le reprocha a Dumbledore su regreso. El director le da a entender a Malfoy que sabe que fue él quien depositó entre los libros de Ginny el diario de Voldemort, con el fin de difamar a los Weasley y de propiciar el regreso de Voldemort. Lucius se retira ofendido y Harry aprovecha para devolverle el diario de Riddle, envuelto en una media suya, que Malfoy arroja accidentalmente en las manos de Dobby. Mediante este engaño de Harry, Dobby queda por fin libre. El año escolar termina pronto y Harry regresa a casa de los Dursley a pasar las vacaciones de verano.
