Raphaël de Valentin
Il est le personnage principal de l'histoire. Né en 1804, Raphaël est un jeune homme élégant de vingt-six ans quand le roman débute. Sa description physique est assez succinte mais l'image qu'on a de lui est celle du dandy romantique : mince, teint pâle, yeux bleus, manières élégantes, etc. Il dégage une sorte de grâce efféminée.
Le père de Raphaël est issu d’une petite noblesse et sa mère est une riche héritière. La Révolution française et des procès à répétition ont menés le couple à la ruine. À la mort de sa mère, Raphaël est élevé par son père qui ne lui témoigne pas d'affection et lui impose de faire des études de droit (élément autobiographique). Raphaël grandit ainsi dans la pauvreté au sein d'une famille aristocratique que les régimes politiques successifs ont mis à mal.
Ambitieux et idéaliste, Raphaël se retrouve confronté à la dure réalité de la vie parisienne. Il est tiraillé entre ses aspirations, ses désirs insatiables et son incapacité à y accéder, accablé par ses dettes, sa pauvreté. Et il cherche désespérément un moyen de satisfaire ses aspirations matérielles et spirituelles. Il a écrit un essai philosophique intitulé Théorie de la volonté qui n'a pas eu de succès. Il est sensible, rêveur, tendre, poétique et, à ce titre, incarne le personnage romantique incompris donc malheureux. Tout au long du roman, Raphaël est hanté par la mort (son souhait de mourir puis sa lutte pour ne plus mourir, la tentative de suicide de Pauline, la mort en duel de son adversaire aux thermes).
L'antiquaire
L'antiquaire apparait deux fois au cours du récit : au début de l'histoire et dans la dernière partie. Sa description physique et vestimentaire très détaillée rend le personnage mystérieux et inquiétant : C'est un vieillard (il dit qu'il est âgé de 102 ans) à l'allure cadavérique : il est sec et maigre. Son visage étroit est pâle et ses lèvres sont décolorées. Tout de noir vêtu, il revêt une apparence sombre, austère et mystérieuse qui évoque la mort et le diable. Il semble être entre la vie et la mort, Dieu et le Diable
Sa rencontre avec Raphaël va faire basculer la vie de celui-ci lorsqu'il lui présente la peau qui fera son malheur.
Pauline Gaudin
Pauline est une jeune fille de 14 ans (elle est née en 1812). Elle est décrite comme très belle et incarne l'amour idéal: pur, sincère et fidèle.
Pauline est fille unique. Son père, chef d’escadron de Napoléon Ier, est porté disparu et sa mère tient la pension de l’Hôtel Saint-Quentin dans laquelle loge Raphaël. Elle suit assidûment les cours de piano que Raphaël lui dispense, lave son linge, l'aide beaucoup. Malgré leur pauvreté, Pauline et sa mère se montrent dignes et généreuses. Si elle est amoureuse de Raphaël, sa pauvreté empêche ce dernier de l'aimer en retour car il ne peut concevoir l'amour que dans le luxe.
Lorsque son père revient, Pauline devient riche, réunissant ainsi toutes les conditions pour être enfin aimée de Raphaël sans réserve.
Lorsqu'elle apprend que son bien-aimé est frappé d'une terrible malédiction à cause de la peau de chagrin, elle tente de se suicider. Elle en sera empêchée par Raphaël qui succombera dans ses bras.
Foedora
C'est une Contesse d'origine russe qui habite le faubourg Saint-Honoré. Physiquement très belle et séduisante, elle incarne la femme sans coeur, froide, dure, égoïste et orgueilleuse. Elle sait user de ses charmes pour attirer à elle des admirateurs. Bien que douée d'une certaine finesse d'esprit, Foedira est sans personnalité.
Cynique et opportuniste, elle ne se lie avec Raphaël que tant que celui-ci peut lui être utile, mais repousse sans cesse ses démonstrations d'amour. Elle est, aux yeux de Raphaël, une énigme car il ne la comprend pas. Il ne cesse de chercher à la comprendre sans voir qu'elle est vide et creuse.
Elle est l'exact opposé de Pauline.
Eugène de Rastignac
Né en 1798, il est le fils ainé de nobles peu fortunés vivant en province. Installé à Paris pour suivre des études de droit, Eugène est un jeune homme ambitieux prêt à tout, pour parvenir à ses fins. Élégant, bien éduqué, brun aux yeux bleus, il fait chavirer les femmes du monde, ce qui va faciliter son ascension sociale. Désabusé, cynique, joueur, il vit aux crochets des autres. C'est un profiteur. Il présente une personnalité à la limite de la débauche et de l’autodestruction.
Il rencontre Raphaël en 1829 alors qu'il est misérable et lui propose de l'aider à réussir. Il comprend les rouages de la réussite sociale et les met à profit pour s'élever en créant des relations mondaines.
Ainsi, c'est Eugène qui présente Raphaël à Foedora.
Les médecins
Ils sont au nombre de quatre et se succèdent au fil du récit pour tenter de soigner Raphaël, en vain. Trois d'entre eux, Brisset, Cameristus et Maugredie sont de vieux médecins dénués d'empathie. Ils ne cherchent pas vraiment de solutions ou d'explications. Le quatrième, Bianchon, est plus jeune et moins cynique. Il cherche des explications et, à ce titre, représente l'avenir de la médecine.
Les scientifiques
Ils sont au nombre de trois : Lavrille (ou Lacrampe selon les éditions), zoologiste; Japhet, chimiste ; Planchette, mécanicien. Ils sont chargés par Raphaël d'étudier la peau pour y trouver le mécanisme de fonctionnement et une solution, en vain.
Les amis de Raphaël
Émile Blondet est journaliste. C'est un personnage jovial, hardi mais pas raisonnable. Il est pauvre et se fiche de tout y compris de lui-même. Il emmène Raphaël au banquet du banquier Taillefer. Dans la deuxième partie du récit, Raphaël lui raconte sa vie.
Jean-Jacques Bixiou est caricaturiste. Il aime faire le pitre.
Raoul Nathan est également journaliste.
Ils représentent la jeunesse qui appelle au changement de la société et qui sont déçus de la réponse politique. Ils noient leur désillusion et leur sentiment d'impuissance dans la débauche.
Aquilina et Euphrasie
Ce sont des courtisanes présentes lors du banquet donné par Taillefer. L'une est grande, énergique et brune tandis que l'autre est blonde, touchante et petite. Elles réapparaissent dans la troisième partie du récit : Aquilina lors du banquet organisé par Jonathas et Euphrasie à l'opéra au bras du vieil antiquaire.
Jonathas
C'est l'intendant de Raphaël pour qui il éprouve de l'affection.