San Manuel Bueno, mártir está narrada casi en su totalidad por Ángela Carballino muchos años después de los hechos. Su narración tiene como protagonista a Don Manuel Bueno, el párroco de Valverde de Lucerna, el pueblito español donde Ángela vivió casi toda su vida junto a su madre. Ángela comienza recordando las diferentes acciones con las cuales Don Manuel ayudaba al pueblo a que fuera feliz. El párroco, abnegado, era amado por todos los habitantes de Valverde de Lucerna, e incluso era famoso en los alrededores del pueblo. Se le adjudicaba, entre otras cosas, el poder de hacer milagros.
El conflicto de la novela comienza cuando Lázaro, el hermano de Ángela, regresa de América, con la idea de llevar a su hermana y su madre a la ciudad. Lázaro es un progresista que se opone férreamente a la religión y a los curas. Sin embargo, prontamente se da cuenta de que Don Manuel es diferente y, al poco tiempo de haber llegado, descubre el gran secreto del párroco: Don Manuel no es creyente, sino que finge serlo para que el pueblo fuera feliz.
A partir de entonces, Don Manuel, junto a Lázaro y Ángela, trabajan juntos por la felicidad del pueblo, siempre ocultando la verdad que, según ellos, el pueblo no podría tolerar. Ángela recuerda las diferentes conversaciones reflexivas que tuvo con Lázaro, y las que Lázaro tuvo, a la vez, con Don Manuel y le contó a ella, acerca de la importancia de la religión y la fe, en contraposición con la importancia de la verdad. Estas reflexiones dominan el tono de la novela desde el descubrimiento del secreto de Don Manuel hasta el final de la misma.
Sobre el final de la novela, las memorias de Ángela terminan y comienza el epílogo: el narrador pasa a ser Miguel Unamuno (un personaje construido por el autor que no se debe confundir con el autor de carne y hueso), quien afirma que encontró las memorias de Ángela y se las brinda al público sin hacerle prácticamente ninguna corrección.
