En una serie de cartas enviadas al emperador Carlos V, Hernán Cortés narra sus aventuras como militar durante la campaña de conquista de las poblaciones del territorio de México. En la Segunda carta de relación, fechada el 30 de octubre de 1520, Cortés relata su partida a Cempoala al mando de su tropa. Allí es bien recibido: los habitantes de la ciudad manifiestan su deseo de librarse del emperador de los mexicas, Moctezuma, y, por consiguiente, están dispuestos a ser vasallos del emperador Carlos V.
Mientras Cortés se encamina a la capital del señorío de Moctezuma, Tenochtitlan, Francisco de Garay merodea en la costa de Veracruz. Este militar responde a las órdenes de Diego Velázquez y compite con Hernán Cortés para establecer su dominio en el continente recientemente descubierto por los europeos. A pesar de ello, Cortés continúa su camino por diferentes ciudades del Golfo, y es bien recibido en tres de ellas: Sienchimalen, Caltanmí e Istacmastitán. Su siguiente destino es Tlaxcala, un pueblo enemigo de Moctezuma con el cual el español quiere aliarse. Luego de un arduo combate, Cortés establece su dominio sobre los tlaxcaltecas y consigue convertirlos en sus vasallos.
A Tlaxcala llegan mensajeros de Moctezuma, que le recomiendan al conquistador español dirigirse a Cholula y tratan de desalentarlo para que no intente llegar a Tenochtitlan. Según indican los tlaxcaltecas, Moctezuma tiene preparada una trampa en Cholula, pero Cortés decide ir de todas formas. Valiéndose de su ingenio, logra desmantelar la conjura y aniquila a la población de la ciudad para dar un mensaje a todos sus enemigos.
En el camino a Tenochtitlan, pasa por Chalco e Iztapalapa, lugares en los que es bien recibido. Finalmente, cuando llega a la capital azteca, Moctezuma lo recibe en persona y lo nombra amo y señor de todo su imperio.
Cortés se instala en la ciudad, reúne todos los metales preciosos y se dispone a construir puertos y a consolidar su dominio. A los seis meses, la aparición de Pánfilo de Narváez en la costa con la misión de hacerlo prisionero lo obliga a retirarse de Tenochtitlan. Mientras tanto, los españoles que se quedan en Tenochtitlan son atacados y sitiados en el palacio donde se hospedan. Al enterarse, Cortés regresa con premura a la capital e intenta entrar en razón con los aztecas. Sin embargo, estos solo desean que los españoles abandonen la ciudad, por lo que los atacan sin darles tregua. En circunstancias confusas, durante los enfrentamientos, muere Moctezuma. Finalmente, los españoles logran escapar, aunque diezmados, y se llevan con ellos a los hijos del emperador muerto.
Cortés se instala un tiempo en Tlaxcala, pero como teme que la pérdida de Tenochtitlan implique un levantamiento del resto de los pueblos aztecas, inicia una campaña de conquista y somete a los pueblos de Tepeca, Guacachula, Ocupatuyo, Izcucan, entre otros. Además, en su acometida logra vencer a los culúas, un pueblo de feroces guerreros que los aztecas no habían podido doblegar.
La carta finaliza reconociendo que el heredero de Moctezuma, Cuetravacin, está preparándose para el combate, por lo que Cortés le pide a Carlos V su ayuda para armar el ejército y tomar nuevamente la ciudad Tenochtitlan.
