La etapa revolucionaria de Ernesto Guevara escapa al período retratado en Diarios de motocicleta. Dicha etapa está definida en gran parte por la relación entre Guevara y Fidel Castro, vínculo en el cual nos detendremos en esta sección.
Guevara y Castro se conocen en julio de 1955, durante el exilio de Castro en México, luego de un intento fallido del cubano por derrocar al tirano Batista. Los hombres se conectan de inmediato, y en esa primera reunión ambos pasan horas compartiendo sus ideales. Guevara afirma haber hablado toda la noche con Fidel, y en la mañana siguiente haberse convertido en el médico de su nueva expedición con el objetivo de derrocar a Batista. Después de sus experiencias en América Latina, Ernesto no precisa demasiado más para convencerse de su enrolamiento en la acción revolucionaria. Pero además, Guevara queda, desde esa noche, completamente impresionado por Fidel, por su optimismo y por la convicción de la necesidad de actuar, luchar y materializar sus creencias.
Luego de dos años en Sierra Maestra, en la que Castro, su hermano Raúl y Guevara luchan codo a codo, la revolución triunfa tomando el poder de Cuba en 1959. Ernesto se nacionaliza cubano y se casa con una mujer de esa nacionalidad. Aunque durante un tiempo Guevara se desempeña en diversas funciones en el gobierno, el joven que escribiera Diarios de motocicleta comienza a discernir con Castro en su accionar al mando del Estado. Por su parte, Fidel Castro empieza a intentar limitar los discursos y las acciones de Guevara en relación con Cuba, en tanto considera que la posición infranqueablemente marxista del muchacho resulta inconveniente para las relaciones internacionales del país.
Las tensiones aumentan. En 1962, luego de la Crisis de los Misiles en Cuba, Guevara se siente demasiado incómodo con el movimiento de Castro para acercarse a la Unión Soviética. En 1964, Castro decide mantener a Guevara fuera de Cuba nombrándolo embajador. No obstante, Guevara enfurece a Castro al año siguiente, cuando critica a la Unión Soviética en una conferencia en Argelia. Cuando regresa a La Habana, queda fuera del ojo público durante meses.
Guevara, convencido de que lo logrado en el territorio cubano gracias a los años de combate en Sierra Maestra puede perpetuarse en otras partes del mundo, decide involucrarse con las guerrillas del Congo. Sin embargo, la tentativa fracasa. Luego, Castro orquesta una operación guerrillera en Bolivia, poniendo a la cabeza a Guevara. Luchando en ese territorio, Guevara es capturado y ejecutado por la CIA.
Las opiniones de los biógrafos sobre la responsabilidad de Fidel Castro en la muerte de Guevara son disímiles. Algunos sostienen que Castro no envía a Guevara a Bolivia con la voluntad de que este desaparezca. Otros, en cambio, afirman que las condiciones de indefensión en las que Guevara debió luchar en ese territorio —sin dinero, buenos soldados ni medicamentos para su asma— no pueden haber escapado al conocimiento del líder cubano.
