La novela presenta a su protagonista, Artemio Cruz, en el lecho de muerte. En sus últimas horas, Artemio recuerda fragmentos de su vida, que recorren 71 años, desde su nacimiento hasta su presente, y que dan una imagen particular de casi un siglo de la modernidad mexicana.
Así, la novela está constituida por tres voces narrativas que se despliegan en cada capítulo: un primer narrador en tercera persona, que en cada capítulo se focaliza en un año de la vida de Artemio; un narrador en primera, que corresponde al presente de Cruz, en su lecho de muerte; y un narrador en segunda persona que enuncia los sucesos del pasado conjugando los verbos en futuro y que revisa, desde un lugar que correspondería al subconsciente, la personalidad y la vida que llevó adelante Cruz. De esta forma, el primer capítulo está dedicado a un recuerdo de 1941, y el último al nacimiento de Artemio, en 1889.
Artemio Cruz es hijo de un hacendado caído en desgracia, Atanasio Mancha, y vive hasta su adolescencia trabajando duramente junto a Lunero, el mulato que lo ha criado, para sostener a su patrón, que no es otro que su tío, Pedro, hermano de Atanasio. Luego de asesinar a Pedro pensando que se trataba de un latifundista que venía a llevarse a Lunero, Cruz huye de la hacienda junto a Lunero y lo próximo que sabe el lector es que participa en la Revolución y vive un intenso romance con una joven llamada Regina. Tras la Revolución se casa con Catalina, la hija de un importante terrateniente y hermana de Gonzalo, un hombre con el que comparte una celda cuando es apresado por el general villista, Zagal.
Gracias al patrimonio que obtiene por medio de su esposa, logra construir un imperio empresarial a partir de la explotación de otros latifundistas y la concesión de la explotación de recursos naturales a grupos empresariales norteamericanos. Junto a Catalina, Artemio tiene dos hijos: Lorenzo, que muere luchando en la Guerra Civil Española, y Teresa, que se casa con un hombre llamado Gerardo y tiene una hija. Entre 1930 y 1960, Artemio logra convertirse en uno de los hombres más ricos e influyentes del país, aunque lo hace a costa de negocios despiadados y corruptos.
La relación entre Artemio y su mujer es, desde un principio, conflictiva: Catalina lo acusa de haber sido el causante de la muerte de su hermano, Gonzalo, y de haberse presentado como un impostor en casa de su padre, hasta conseguir su mano. Cruz intenta sin mucho esfuerzo ganarse el amor de su mujer, pero termina por tratarla con absoluta indiferencia y llevar una vida paralela: además de su casa en el barrio de Las Lomas, tiene otra residencia, en Coyoacán, y es allí donde pasa la mayor parte del tiempo. En los episodios fragmentados que revisa durante su agonía, destaca su romance con Laura Riviere, una amante que tuvo y que era amiga de Catalina, y sus últimos años en compañía de Lilia, una mujer mucho más joven que él que está a su lado por los beneficios económicos que él le ofrece.
Durante la agonía de Cruz, tanto Teresa como Catalina demuestran su profundo desprecio por él y tratan de conseguir su testamento para asegurarse de que les ha legado la parte de la fortuna que les corresponde. Mientras tanto, Cruz es visitado por su secretario, Padilla, y otros personajes que deben hablar con él sobre sus negocios y los problemas sindicales que pueden comprometer sus empresas. Cruz apenas los escucha e interviene brevemente para dar órdenes a sus subordinados, aunque el dolor apenas lo deja comunicarse.
La agonía se recrudece, y los doctores tratan de operar a Cruz de urgencias, pero el hombre fallece en lo que parece ser el quirófano. En el capítulo final, ante su muerte, Cruz imagina todo el universo y superpone su origen a su destino: recuerda el momento de su nacimiento y comprende que ahora su vida llega al final.
