Un hidalgo cuyo nombre exacto se desconoce, de aproximadamente cincuenta años, oriundo de algún lugar de la Mancha, enloquece a causa de la lectura de libros de caballerías y decide salir al mundo en busca de aventuras como un caballero andante. Para eso, acondiciona las viejas armas de sus bisabuelos, elige un nombre para su caballo, “Rocinante", se rebautiza con el nombre de “don Quijote de la Mancha”, y elige una dama de quien enamorarse, Aldonza Lorenzo, a la que le da el nombre de “Dulcinea del Toboso”.
Sin que nadie lo vea, emprende su primera salida, y le pide al dueño de una venta, que él cree que es un castillo, que lo arme caballero. El hombre y otras mujeres que trabajan allí celebran una falsa ceremonia para tener algo de qué reírse. Don Quijote sale al camino convencido de la veracidad de su investidura y pronto encuentra a un labrador azotando a su criado, Andrés. El hidalgo defiende a este último, amenaza al labrador y retoma su camino. Allí se encuentra con mercaderes toledanos a quienes desafía y obliga a confesar que Dulcinea es la doncella más hermosa. Uno de los mercaderes se burla de él y desata su furia, pero cuando el hidalgo se lanza a atacarlo, Rocinante tropieza y ambos caen al suelo. Un mozo de mulas golpea a don Quijote. Éste se queda solo y herido gravemente, y un labrador vecino suyo, Pedro Alonso, lo encuentra y lo lleva de regreso a su casa.
Allí se encuentran la sobrina y el ama que viven en la casa del hidalgo, y el cura y el barbero del pueblo, que son sus amigos. Todos están preocupados y culpan a los libros de caballerías por la locura de don Quijote, y por eso deciden quemar varios de sus libros. Al día siguiente, el cura hace un escrutinio y manda a arrojar al fuego a muchos de ellos. Además, se decide tapiar la habitación de la biblioteca y decirle al hidalgo que un encantador la hizo desaparecer.
Don Quijote pasa quince días en su casa y luego le pide a un labrador vecino suyo, Sancho Panza, que sea su escudero. A cambio le promete que si gana una “ínsula” lo hará gobernador de ella. El labrador acepta. A la noche ambos salen sin que nadie los vea.
Por el camino ven unos molinos de viento que el hidalgo confunde con gigantes y se lanza a atacarlos sin prestar atención a las advertencias de su escudero. Don Quijote se cae y se rompe su lanza, entonces Sancho va a socorrerlo. Luego siguen su viaje y se cruzan por el camino con dos frailes acompañados por dos mozos de mulas, y una mujer vizcaína que se dirige a Sevilla acompañada por algunos escuderos. Don Quijote cree que los hombres llevan cautiva a la mujer y se enfrenta a los frailes para socorrerla. Luego le dice a la mujer que en pago por la libertad que le ha dado se presente ante Dulcinea del Toboso y le cuente su hazaña. Uno de los escuderos que la acompaña se enfrenta al hidalgo.
El autor de la historia no encuentra los escritos que cuenten el final de esta batalla hasta que un día un vendedor le ofrece unos cartapacios con caracteres arábigos que contienen la historia de don Quijote, escrita por el historiador arábigo Cide Hamete Benengeli. El autor consigue un traductor y transcribe la historia que aquellos cartapacios contienen.
El hidalgo sale del enfrentamiento con una herida en el hombro y pierde parte de su oreja. Además, se le rompe su celada, por lo que se propone conseguir una nueva. A la noche él y su escudero se juntan con unos cabreros que les cuentan la historia de Grisóstomo, un pastor que murió de amor por Marcela. Al día siguiente don Quijote y Sancho acompañan a los cabreros al entierro de Grisóstomo. Allí se presenta Marcela, desmiente su responsabilidad en la muerte de su enamorado, reivindica su autonomía y se aleja por el monte. El hidalgo y su escudero siguen su camino y, sin encontrarla, se detienen a descansar junto a un arrollo. Rocinante quiere refocilarse con las yeguas de unos arrieros yangüeses y éstos lo golpean. Luego golpean al hidalgo y a su escudero cuando salen en defensa del animal, dejándolos muy doloridos.
Don Quijote y Sancho llegan a una venta y comparten una habitación con un arriero, quien espera tener un encuentro íntimo con Maritornes, una de las venteras. Cuando ella llega a la habitación el hidalgo la confunde con una doncella enamorada de él y se produce un gran enredo del que todos salen golpeados. Don Quijote cree que todo es culpa de un moro encantador y prepara un bálsamo para sanar sus heridas y las de su escudero. El bálsamo lo hace vomitar y dormir muchas horas. Al despertarse reanimado, el hidalgo cree que el bálsamo es efectivo. Sancho lo toma también pero a él le provoca una descompostura tan fuerte que cree que va a morirse. Don Quijote quiere emprender su viaje nuevamente y cuando sale de la venta se niega a pagar su estadía porque cree que a los caballeros andantes no les corresponde hacerlo. Sancho Panza lo imita, pero unos huéspedes con ánimos de burlarse de él lo ponen en una manta y lo lanzan repetidas veces por el aire, hasta que finalmente dejan que se vaya.
El hidalgo y su escudero continúan su viaje y ven dos polvaredas que se levantan a lo lejos. Don Quijote las confunde con ejércitos enemigos y se dispone a enfrentarse a uno de ellos, pero resultan ser manadas de ovejas. Los pastores comienzan a arrojarle piedras para que se detenga y luego, creyéndolo muerto, huyen.
Al anochecer, don Quijote y Sancho ven por el camino a unos sacerdotes que llevan un féretro. Don Quijote los enfrenta creyendo que tiene que vengar la muerte de algún caballero y deja herido a uno de los sacerdotes. Más tarde, el hidalgo y su escudero avanzan a tientas en la oscuridad hacia un arrollo y escuchan fuertes ruidos que los atemorizan. Al día siguiente descubren que los ruidos provienen de una máquina que golpea mazos de madera en el agua. Cuando retoman el camino comienza a llover y se cruzan con un barbero que se cubre la cabeza con una bacía. Don Quijote cree que el legendario yelmo de Mambrino, ataca al barbero y se lo quita. A continuación se acercan por el camino un grupo de galeotes encadenados. Don Quijote interroga los motivos por los que están condenados y resuelve que es justo liberarlos. Así lo hace y les pide que a cambio se presenten ante Dulcinea y le cuenten su hazaña. Uno de los galeotes se niega y así comienza una nueva batalla.
Don Quijote y Sancho, heridos, toman el camino de Sierra Morena, huyendo de las posibles sanciones de la Santa Hermandad, que podría castigarlos por haber liberado a los galeotes. Allí conocen a Cardenio, un joven que pierde la cordura por momentos y vive en estado semisalvaje a causa de un desengaño amoroso. Cardenio les cuenta que estaba profundamente enamorado de Luscinda y se iba a casar con ella. Luego se había hecho amigo de Fernando, el hijo menor de un duque. Él se había enamorado de una labradora a la quien le había dado su palabra de ser su esposo y luego la había abandonado. Cardenio le habla a Fernando de Luscinda y deja que él la vea y lea la correspondencia que mantiene con ella. Cardenio cuenta que Luscinda le había pedido un libro de caballerías y entonces don Quijote interrumpe su relato. Cardenio se enoja, se pelea con sus oyentes y se oculta en el monte.
Don Quijote quiere hacer una penitencia amorosa, imitando a Cardenio y a los protagonistas de los libros de caballerías, entonces envía a Sancho a entregarle una carta a Dulcinea mientras él se queda en el monte fingiendo estar loco. En el camino hacia Toboso, Sancho encuentra al cura y al barbero, y les cuenta la situación en que se encuentra el hidalgo. Entonces ellos diseñan un plan para llevarlo de regreso a su aldea.
Al llegar a Sierra Morena, el cura y el barbero encuentran a Cardenio y él les cuenta su historia hasta el final. Fernando lo había traicionado y se había casado con Luscinda. Luego escuchan unos lamentos y descubren a una joven que resulta ser la mujer a la que Fernando engañó y abandonó, Dorotea. Ella les ofrece su ayuda al cura y al barbero para llevar a don Quijote a su aldea. Así, se viste con ropas lujosas y fingiendo llamarse princesa Micomicona le pide a don Quijote que la ayude a matar a un gigante que invadió su reino. Él acepta y todos emprenden el camino de regreso a la aldea del hidalgo. Por el camino encuentran a Andrés, el joven al que don Quijote había ayudado en su primera salida. Él le dice al hidalgo que el resultado de su intervención fue completamente desfavorable, lo insulta y se va.
Luego don Quijote y los que están con él van a la venta en la que Sancho había sido manteado. Allí el cura lee un manuscrito que conservaba el ventero, la novela del Curioso impertinente. Se trata de dos amigos, Anselmo y Lotario, uno de los cuales quiere poner a prueba la honradez de su esposa y su acción conduce a un desenlace fatal.
El hidalgo, sonámbulo, rompe unos cueros de vino del ventero, creyendo que está luchando con el gigante enemigo de la princesa Micomicona. Luego llegan a la venta Fernando y Luscinda y se reencuentran con sus antiguas parejas. Fernando se queda con su prometida, Dorotea, y Cardenio con Luscinda. Más tarde, llega a la venta un cautivo de las tierras de los moros y una mujer que habla árabe. Él les cuenta la historia de su cautiverio y de su huida. Luego llega a la venta un juez, que resulta ser hermano del cautivo, y se reencuentra con él después de muchos años.
A la mañana siguiente el barbero al que don Quijote le había quitado su bacía se encuentra con Sancho en la venta y reclama sus pertenencias. Luego de una discusión, el cura, a escondidas, le paga la bacía y él queda satisfecho.
Unos cuadrilleros de la Santa Hermandad tienen una orden de arresto contra don Quijote, por haber liberado a los galeotes. El cura los convence de que no lo arresten argumentando que el hidalgo está loco. Luego él y el barbero llevan a don Quijote de regreso a su casa encerrado en una jaula, haciéndolo creer que está encantado. Por el camino se cruzan con un canónigo con quien el cura y el hidalgo debaten acerca de los libros de caballerías. El cura decide liberar por un rato a don Quijote, a pedido de Sancho, y se detienen a comer. Un cabrero les cuenta la historia de una hermosa mujer de la que estaba enamorado, y termina peleándose con el hidalgo. Luego don Quijote enfrenta a unos disciplinantes que caminan en procesión, creyendo que llevan por la fuerza a una señora. Uno de ellos lo deja herido y huye. El cura habla con otro cura que estaba en procesión y todos quedan sosegados.
Don Quijote llega enjaulado a su aldea seis días después. La sobrina y el ama lo reciben, lo acuestan en su cama y se quedan temerosas de que vuelva a huir. Finalmente el autor de la historia dice que el hidalgo hizo una tercera salida, que la continuación de su historia fue hallada en una caja de plomo en los cimientos derribados de una eremita, y que tiene la esperanza de sacarla a luz en el futuro.
