Cien años de soledad cuenta la historia de las siete generaciones que integran la familia Buendía. La primera generación la conforman los fundadores de una aldea llamada Macondo, José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán, quienes dirigen y administran el lugar desde sus comienzos. José Arcadio y Úrsula son un matrimonio de primos que escaparon de su pueblo natal, en Riohacha, luego de que José Arcadio asesinara a un hombre que lo injurió al tratarlo de impotente. Sobre el matrimonio pesa el peligro de engendrar a un hijo con cola de cerdo, producto de la relación incestuosa que mantienen. Ellos tienen tres hijos: José Arcadio, Aureliano y Amaranta.
Al tiempo de establecerse en Macondo, una comitiva de gitanos comienza a llegar todos los marzos con novedades traídas del mundo para vender. José Arcadio Buendía establece amistad con uno de ellos, Melquíades, quien lo introduce al estudio de ciencias ocultas. Los estudios terminan ocasionando que José Arcadio pierda la cordura y que lo aten por ello a un castaño ubicado en el jardín de la casa. Úrsula, por su parte, domina sobre el hogar, toma las decisiones importantes de la familia y la sostiene, a su vez, económicamente.
Pasado un tiempo, José Arcadio hijo deja embarazada a Pilar Ternera, una mujer de la aldea, y huye con la comitiva de gitanos para no hacerse cargo del niño. La familia Buendía decide adoptar al niño bajo el nombre de Arcadio.
Pasan los años y la aldea crece, llegan nuevas familias y se transforma en un pueblo próspero. Un día, una huérfana llamada Rebeca llega a la casa y es adoptada por la familia. Por desgracia, Rebeca trae consigo una peste que genera insomnio en todo pueblo. Luego de meses padeciendo la enfermedad, los habitantes de Macondo comienzan a perder la memoria. Afortunadamente, Melquíades vuelve a presentarse en el pueblo y los cura con un brebaje que lleva consigo. Aunque el viejo gitano había muerto en uno de sus viajes, volvió a la vida porque no soportaba la soledad de la muerte. Luego de salvar a los habitantes del pueblo, Melquíades se establece en la casa de los Buendía. Allí construyen una habitación para él, en la que pasa el tiempo escribiendo unos manuscritos que serán fundamentales para el destino de la familia.
En esos días comienza una guerra civil en el país entre liberales y conservadores. Aureliano Buendía se alista al partido liberal y deja Macondo para ir a la guerra. Para entonces, había tenido un hijo llamado Aureliano José con Pilar Ternera, la misma amante de su hermano. Su sobrino Arcadio queda a cargo como jefe civil y militar de Macondo. Rápidamente, sin embargo, el joven se transforma en un déspota y termina siendo fusilado cuando el partido conservador recupera su poder en el pueblo. Antes de morir, Arcadio se casa con una mujer llamada Santa Sofía de la Piedad y tiene con ella tres hijos: los gemelos José Arcadio Segundo y Aureliano Segundo, y Remedios, la Bella. Para entonces, José Arcadio hijo vuelve de su viaje con los gitanos y se casa con Rebeca, dejando el hogar de los Buendía para irse a vivir en otra casa del pueblo. Cuando pasa un tiempo del viaje del coronel Aureliano, Melquíades vuelve a morir, esta vez definitivamente.
La guerra dura más de veinte años. Durante ese tiempo, Aureliano Buendía -ahora condecorado coronel- lucha en múltiples batallas y llega a tener diecisiete hijos que quedan desperdigados por todo el país. Finalmente, cansado por una guerra a la que ya no le encuentra el sentido, firma la derrota de su partido y se establece nuevamente en la casa. Para entonces, su hermano José Arcadio muere misteriosamente en una habitación de su casa. Rebeca, ahora viuda, no vuelve a salir del hogar. Por su parte, Aureliano José es asesinado en las puertas de un teatro a manos de un oficial del partido conservador.
Con el tiempo, la familia se enriquece gracias al dinero que gana Aureliano Segundo vendiendo rifas de unos animales de granja que se reproducen a una velocidad inaudita, gracias a la influencia sobrenatural de su amante, Petra Cotes. El hombre mantiene la relación con Petra pese a haberse casado con una conservadora mujer llamada Fernanda del Carpio. Con Fernanda, Aureliano Segundo tiene tres hijos: Meme Buendía, José Arcadio y Amaranta Úrsula.
Remedios, la bella, por su parte, se vuelve tan hermosa que los hombres enloquecen y mueren de amor solo al verla. Sin embargo, Remedios es pura e infantil y no corresponde a ninguno de ellos. Un día, mientras dobla unas sábanas en el jardín, un viento misterioso la eleva en el aire y no se vuelve a saber de ella.
Para entonces, dos de los hijos bastardos del coronel Aureliano Buendía, Aureliano Centeno y Aureliano Triste, se asientan en Macondo. Luego de instalar una fábrica de hielo en el pueblo, Aureliano Triste hace llegar el primer ferrocarril a Macondo, lo cual cambia por completo la realidad del lugar.
Con la llegada del ferrocarril, una compañía estadounidense de exportación de bananos se instala allí. Su llegada trae prosperidad y una gran cantidad de inmigrantes obreros al lugar, transformando en ciudad lo que antes era un pueblo. Meme Buendía comienza a salir con un trabajador de la compañía llamado Mauricio Babilonia. Sin embargo, su madre no aprueba la relación y pide la intervención de la policía, que le termina disparando a Mauricio y lo deja postrado hasta el día de su muerte. Luego enclaustra a su hija en un convento de monjas fuera de Macondo. De la relación entre Meme y Mauricio nace un niño llamado Aureliano Babilonia.
En poco tiempo, la compañía bananera comienza a tratar inhumanamente a sus trabajadores. Cuando el coronel Aureliano Buendía nota las injusticias cometidas por la compañía, en complicidad del gobierno, amenaza a las autoridades y estas le responden asesinando a todos sus hijos. Mientras tanto, José Arcadio Segundo, quien trabaja en la compañía, incita a una huelga de trabajadores. Como resultado, el gobierno masacra a todos los huelguistas y tira sus cuerpos al mar. Solo él consigue salvarse. Luego de la masacre, un diluvio de más de cuatro años azota Macondo, destruyendo la ciudad por completo. Cuando la lluvia finaliza, Úrsula Iguarán muere.
Luego de la masacre de las bananeras, José Arcadio Segundo comienza a pasar el tiempo en la habitación de Melquíades estudiando los antiguos manuscritos del gitano. En ese tiempo entabla una buena relación con Aureliano Babilonia, a quien le transmite la pasión por el estudio de los manuscritos. Por su parte, Aureliano Segundo envía a estudiar al exterior a sus hijos José Arcadio y Amaranta Úrsula. Tiempo después, muere en el mismo momento que su gemelo José Arcadio Segundo.
En la casa solo quedan Aureliano Babilonia y Fernanda del Carpio, quien odia a su nieto debido a su procedencia. Con el correr de los días, la mujer muere y su hijo, José Arcadio, vuelve a Macondo a instalarse. Justo cuando su relación con Aureliano Babilonia comienza a prosperar, José Arcadio es asesinado mientras toma un baño. Meses después, vuelve del exterior Amaranta Úrsula. Aunque ella está casada, rápidamente se enamora de Aureliano Babilonia y queda embarazada de él. Finalmente, da a luz a un niño con cola de cerdo, producto del incesto que perturbaba hacía más de cien años a la primera Úrsula Iguarán. Luego del parto, Amaranta Úrsula muere. Sumido en el dolor, Aureliano Babilonia comienza a traducir los manuscritos de Melquíades y descubre que allí está escrita la historia de su familia. Mientras termina con los manuscritos, lee que su familia está predestinada a desaparecer de la faz de la tierra. Al finalizar, un tornado arrasa con Macondo y nadie vuelve a saber sobre la existencia del linaje de los Buendía.
