La historia se sitúa en la ciudad de Orán, Algeria, en algún momento de la década de 1940. Un narrador en tercera persona cuenta la historia de una peste de la que fue testigo.
El doctor Bernard Rieux es uno de los primeros médicos en darse cuenta de que la ciudad está siendo afectada por algo extraño cuando comienza a notar una cantidad cada vez más elevada de ratas muertas. Al poco tiempo, las criaturas inundan las calles. Las autoridades de la ciudad disponen medidas especiales para limpiar Orán de sus cadáveres y todo parece volver a la normalidad.
Mientras el número de roedores muertos empieza a bajar, el doctor Rieux atiende al viejo Michel, el portero de su edificio, que estuvo en contacto con varias de ellas. Su paciente padece una extraña y poderosa fiebre que lo mata al poco tiempo. En paralelo, Rieux empieza a conocer a otros pacientes con los mismos síntomas. Junto a sus colegas, llegan a una conclusión: la ciudad de Orán está siendo víctima de la peste bubónica, que se creía erradicada. Los pedidos hacia las autoridades para que tomen medidas urgentes son ignorados, y el número de contagios va en aumento. La situación es demasiado seria para negarla y el Ayuntamiento finalmente decreta la cuarentena de la ciudad, que queda asilada del mundo exterior.
La reacción de los ciudadanos es diversa, aunque se comparte un miedo hacia la enfermedad y una sensación de soledad frente a la imposibilidad de estar con familia y amigos. El doctor Rieux se dedica abnegadamente a la tarea de atender a los enfermos. El padre Paneloux, un cura jesuita muy respetado en la comunidad, da un sermón en el que expone su convicción de que la peste es un castigo divino que afectará a quienes han vivido en pecado, y que perdonará a justos e inocentes.
Entre las personas que viven la cuarentena está Rambert, un periodista francés que se encontraba realizando una nota en la ciudad cuando la epidemia lo atrapó. Sintiéndose desapegado de la ciudad y su comunidad, quiere por todos los medios volver a París. Busca pedir un pase especial a las autoridades y, cuando esto le es negado, trata de escaparse ilegalmente recurriendo a una serie de contrabandistas. Entre ellos se encuentra Cottard, un paciente del doctor Rieux que recientemente trató de suicidarse. Cottard es uno de los pocos que se siente feliz de vivir en una ciudad que se ha vuelto tan desgraciada como él mismo. Además, el comercio ilegal le está dejando una abultada ganancia.
Otro visitante que ha quedado varado en la ciudad es Jean Tarrou. Escritor de un diario donde anota sus impresiones personales, muchos de sus escritos están incorporados en el relato en forma de documentos. A partir de diversas reflexiones filosóficas, Tarrou decide conformar un equipo de voluntarios que ayuden a los médicos en las tareas para paliar la enfermedad. A ellos se suma Grand, un empleado del gobierno que vive una vida frustrada y que encuentra en la lucha contra la epidemia una razón para vivir. Mientras tanto, Rambert está a punto de escapar de la ciudad. Sin embargo, a partir de sus conversaciones con Rieux y Tarrou, y viendo la tarea que ambos hacen sacrificando su propia felicidad, desiste de su plan y comienza a colaborar como voluntario.
Como se ve a partir de estos personajes puntuales, la población de Orán comienza a comprender que la peste afecta a todos y que es necesaria la solidaridad de la comunidad para salir adelante. El padre Paneloux, quien acompaña a Rieux en su recorrida de pacientes, queda desconcertado por el sufrimiento y la muerte del hijo pequeño del juez Othon. Su visión sobre la peste cambia al ver la muerte del niño inocente. Entiende la peste como una voluntad divina que es difícil de comprender, pero que hay que aceptar y amar. Al poco tiempo, él también muere, aferrado a sus creencias religiosas.
De a poco, algunos pacientes empiezan a presentar mejorías. Entre ellos se encuentra Grand, quien se infecta pero logra recuperarse. Tarrou, por otro lado, no corre la misma suerte. Él es uno de los últimos en enfermarse y muere, en paz, seguro de haber hecho lo correcto al enfrentar la epidemia.
La ciudad empieza a alegrarse al dejar el sufrimiento atrás. Sin embargo, no todos son felices. Cottard comienza a volverse solitario y malhumorado. El día en que finaliza la cuarentena, sufre un brote de locura y comienza a disparar a la gente desde su ventana. Finalmente, es arrestado. Por otro lado, el doctor Rieux se entera de que durante la cuarentena su mujer, que se encontraba fuera de la ciudad, atendida en un sanatorio, ha muerto. Diferente es la suerte de Rambert, que recibe la visita de su amada el día en que Orán abre sus puertas nuevamente. De a poco, la ciudad empieza a recobrar la normalidad.
El narrador finalmente se revela como el mismo Bernard Rieux, y el libro se presenta como un homenaje a las víctimas y a todos los que lucharon contra la peste. La crisis, como la crónica demuestra, logró sacar lo mejor de la mayoría de las personas. Pero es necesario recordar que la victoria no es definitiva, y hay que estar atentos, ya que la peste no desaparece, sino que se mantiene dormida, lista para volver a atacar en cualquier momento.
